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重组人生长激素与促性腺激素释放激素类似物联合治疗shox缺乏青春期矮身高的有效性


时间: 2018/4/24 14:44:40 浏览量:1238 字号选择: 分享到:

renata c. scalco, suzana s. j. melo, patricia n. pugliese-pires, mariana f. a. funari, mirian y. nishi, ivo j. p. arnhold, berenice b. mendonca, and alexander a. l. jorge

unidade de endocrinologia do desenvolvimento, laboratorio de hormonios e genetica molecular lim/42; disciplina de endocrinologia, hospital das clinicas da faculdade de medicina da universidade de sao paulo, brazil.


摘要:

背景:单纯杂合性shox缺失是最常见的矮身高单基因病因,对于青春期病人已经提出了使用重组人生长激素(rhgh)和gnrh类似物(gnrha)联合治疗方法,但尚无最终身高数据资料。

目的:分析shox单倍体不足病人以rhgh和gnrha治疗后的成年身高。病人:10名青春期前后单纯shox缺失病人。干涉:追踪5名未治疗的病人,5名病人以rhgh (50μg/kg/d)和储库型亮丙瑞林(3.75mg/月)治疗。

主要结果指标:测量成年身高sds。结果:所有未治疗病人在青春期中生长显著下降(11.4±1.4岁时身高sds为-1.2±0.7;成年身高sds为-2.5±0.5)。相反,5名病人中以rhgh治疗2~4.9年,gnrha治疗1.4~5.8年的4名病人身高得到明显改善,身高由11.8±2.1岁时的-2.3±1.3sds增加到成年时的-1.7±1.6sds。治疗组与未治疗组的第一次评价时平均身高sds与成年身高sds之间差异具有统计学显著性(平均身高sds变化-1.2±0.4与0.6±0.4,p<0.001)。

结论:本文首次证明以rhgh和gnrha联合治疗的单纯shox缺失病人成年身高的增加,支持了对青春期刚开始的shox儿童进行这种联合治疗,以防止这些病人青春期生长潜力的损失。(j clin endocrinol metab 95: 328–332, 2010)

缩写词:gnrha, gnrh类似物; gv, 生长速度; rhgh, 重组人生长激素; sds, sd分值(s); shox gene, 矮身高同源框基因.


在已经鉴别的矮身高病因中,单纯shox基因缺失是最为常见的矮身高病因。shox基因位于x和y染色体拟常染色体区域,编码细胞特异性同源蛋白。在56~100%的leri-weill软骨骨生成障碍综合症和1~14%的无明显骨发育异常的特发性矮身高病人,观察到了单纯性shox单倍体不足。


因shox单倍体不足的身高生长在-2sds以下。纵断研究提示,shox缺失儿童青春期前生长速度相对良好,然后由于生长板的过早融合而损害青春期生长突增。


虽然shox基因单倍体不足对矮身高的确切生理病理影响尚待确定,但几项研究报告了对重组人gh(rhgh)或与gnrh类似物(gnrha)联合治疗的反应良好。最近研究证明,以rhgh治疗14名shox单倍体不足病人最终身高增加,并与类似治疗的特纳综合症病人的身高增长相似。但是,迄今为止,尚无rhgh与gnrha联合长期治疗和最终身高的数据资料。本文的目的为评价以rhgh和gnrha治疗shox单倍体不足病人的成年身高。


病人和方法


病人

病人研究经过地方伦理委员会的批准,父母或监护人知情同意。评价了青春期开始前后的10名单纯性杂合子shox缺失病人(6女),年龄11.6±1.7岁。以前已经报告了这些病人的分子学缺失:7名完全shox缺失,1名为基因内外显子iv-via的shox缺失,两名为无义突变(p.y35x)。1号和2号病人为兄弟,3号和4号病人为同胞,5号和6号病人是一级堂表亲。追踪5名病人而无任何特殊干涉(1~5号病人),而5名病人以rhgh/gnrha治疗(6~10号病人),分别见附表1、2。


研究方案

在基线和治疗期间每3~4个月时,对所有治疗病人进行评价。评价在清晨进行,包括的指标有站立身高、坐高、体重和青春期状态。使用特定年龄性别标准将人体测量学数据转换为sds。不成比例的矮身高定义为坐高∶身高大于平均数之上2sds。计算体重指数(体重/身高2,bmi)并表示为sds。由两名观察者使用greulich和pyle图谱标准评价骨龄,使用bayley和pinneau方法预测成年身高。通过临床和x线片估价是否存在马德隆畸形。如果在12个月生长期中生长速度低于0.5cm/yr为达到最终身高。


rhgh和gnrha治疗

在青春期刚开始后以gnrha治疗(每28天皮下注射3.75mg亮丙瑞林)。在两名女孩(6号和8号病人),同时rhgh治疗,在另两名女孩(7号和8号病人)在gnrha治疗后1.0和2.3年开始rhgh治疗。男孩(9号病人)在rhgh治疗后0.7年开始gnrha治疗。通过临床检查,以及基线的和储库型亮丙瑞林后2小时的lh来确证gnrha治疗中青春期的适当抑制。rhgh剂量为50μg/kg/d (0.15 u/kg/d),并根据每次随访的体重变化进行调整。在停止gnrha治疗后,所有病人继续以rhgh治疗至生长速度(gv)小于2cm/yr。


统计学分析

适当使用t经验或kruskal-wallis和χ2检验,或是fisher精确检验进行组间差异比较。使用sigmastat统计软件包进行统计学分析。

结果


未治疗的病人

5名病人(附表1)在青春期开始前后进行评价,在成年时再次评价。因为在生长结束时才确立分子学诊断(病人1,2,3号),以及父母的决定(5号和5号病人),这5名病人未治疗。在青春期开始时,这些病人有正常的身高sds/正常的预测身高sds。但是,在青春期中所有未治疗的病人的生长速度显著下降(首次评价身高sds与成年身高sds之间的差值为-1.2±0.4,范围-0.8~-1.8 sds)(表1和图1)。他们的成年身高sds(-2.5±0.5)与受累父母成年身高相似(-2.9±1.0)。青春期中1号和2号病人出现轻微的马德隆畸形。在追踪过程中,4号和5号病人在青春期开始前和最终身高时测量的坐高、身体不成比例未表现出明显的变化。


以rhgh和gnrha联合治疗的病人

在开始rhgh治疗时,该组病人比未治疗组有更严重的生长和/或预测的身高sds损害(附表2)。除了6号病人外,在rhgh治疗(50μg/kg/d)第一年所有病人的gv改善:基线gv=5.1±1.7cm/yr(范围2.6~6.6 cm/yr);治疗第一年gv=7.0±2.5cm/yr(范围3.7~9.9 cm/yr)。

图1.png

在rhgh(持续时间2~4.9年)和gnrha(持续时间1.4~5.8年)联合治疗后,4名病人身高sds与基线身高相比,表现出明显的改善(身高sds平均增加为0.6 ± 0.4;范围0.0~1.1)。在gnrha停止后,所有病人都有正常和完全的青春期发育,达到的身高都高于治疗开始时的预测身高。在与未治疗组的比较中(图1和表1),虽然治疗组在青春期开始时较矮,但治疗组病人追踪中明显生长的更多,达到了类似的最终身高。开始治疗时所有病人身体不成比例,在治疗中未得到改善。开始治疗时有马德隆畸形的两名病人,在治疗过程中未进一步恶化,其它病人在治疗中未出现马德隆畸形。

表1.png

讨论

对特发性矮身高或leri-weill软骨生成障碍儿童的shox分子学诊断具有临床治疗意义。shox基因单倍体不足已经部分解释了特纳综合症病人的矮身高。因为特纳综合症病人的rhgh治疗改善了gv,因而增加了最终身高,所以提出了单纯shox缺失的矮身高治疗。一项研究证明,以rhgh治疗2年的单纯shox缺失的青春期前儿童,表现出了与特纳综合症类似的生长反应。最近,同一作者分析了10±3岁开始治疗的病人亚组(n=14,开始治疗时79%为青春期前),在rhgh治疗4.7年后达到最终身高时,身高sds增加了1.1±0.7。这些结果支持了单纯shox缺失青春期前儿童是rhgh治疗的适应症。但是,在开始rhgh治疗前已有青春期生长突增的病人,骨成熟可能迅速进展而损失身高潜力。


 shox缺失儿童的纵断追踪研究提示,青春期前生长保持的相对良好,但由于生长板过早融合而导致过早的生长停止,损害了青春期生长。在我们未治疗的shox突变病人也观察到了青春期生长的降低。这就提出了身高正常的shox缺失儿童的成年身高预后问题。



gnrha和rhgh联合治疗可以得到更长的治疗持续时间或减弱马德隆畸形。在联合治疗的文献中,ogata et al.仅研究了两名病人,在以rhgh治疗一段时间后(2.6~6年)再增加1.1年和3年的gnrha治疗,使用了相对于我们病人一半的rhgh剂量(24μg/kg/d)。一名病人的身高sds由-3.3改善到-2.4,而另一名病人在治疗期间保持不变。因此,联合治疗增加身高的作用不清晰,而且也无联合治疗shox病人的成年身高数据。


在我们的研究中,rhgh和gnrha联合治疗的5名病人中的4名表现出了身高sds的增加,而所有跟踪的未治疗病人身高sds都下降(图1)。有趣的是,我们组群中的两名兄妹说明了对相同遗传背景病人的干涉效果:未治疗的3号病人青春期身高明显下降,而他的妹妹-以rhgh和gnrha治疗的10号病人,却表现出了身高sds的改善,成年身高比哥哥高0.9sd。我们的研究并不排除仅rhgh治疗就能改善单纯shox缺失青春期病人的最终身高,但是,可以预期仅rhgh治疗有效性可能较低,因为未治疗的shox成年矮身高反映了因较短的青春期突增,青春期的生长潜力受到损失。


单纯shox缺失不仅引起矮身高,而且也导致身体不成比例和马德隆畸形,在女性更严重,并在青春期中更明显。有趣的是,也存在shox单倍体不足的特纳综合症病人,不成比例矮身高和马德隆畸形的发生率显著较低于单纯性shox缺失病人,可能是由于特纳综合症性存在腺机能减退的缘故。因此,可以假设,使用gnrha可预防单纯shox缺失儿童的这些特征。然而,在我们的研究组中身体比例无明显变化,这一点由gnrha rhgh治疗病人的坐高∶身高sds比例得到证明。


结论,我们首次证明了rhgh和gnrha联合治疗单纯shox缺失病人成年身高的增加。尽管该初步研究的局限性(回顾性和有限的病人数量),但我们的结果支持对刚开始青春期的shox缺失儿童进行这种治疗,以防止这些病人青春期生长潜力的损失。

附表1.png

表2.png


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