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抗病毒药物在儿童病毒感染性呼吸道疾病中的合理应用指南


时间: 2022/11/9 9:26:00 浏览量:235 字号选择: 分享到:

呼吸道感染性疾病是儿童最常见的疾病之一,主要由病毒和细菌感染引 起,病毒感染占 70%以上[1]。研究表明,有 200 多种已知病毒可引起呼吸道感染 性疾病,有些病毒还具有传播速度快、危害大、病死率高、存在共感染等特点 [2,3]。儿童呼吸系统解剖生理特点及尚未成熟的免疫系统决定其易患多种病毒感 染性疾病[4,5]。我国 2016 年 岁以下儿童中,肺炎的病死率为 167.2/10 万,位 列疾病致死人数之首[6]。一项儿童肺炎病原调查研究结果显示,引起 岁以下儿 童重症肺炎的病原中病毒占比为 61.4%[7]。近些年,呼吸道病毒流行给全球人民 的生命健康带来重大威胁,如 2003 年的严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndromesars)和 2012 年的中东呼吸综合征(middle east respiratory syndromemers),而 2009 年的新型甲型 h1n流感和 2019 年底出 现的新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019covid-19)的全球大流 行,甚至成为"国际关注的突发公共卫生事件(public health emergency of international concernpheic)"。儿童作为易感人群,如何规范、有效使用 抗病毒药物进行防治,是每位儿科医务工作者面临的挑战。

对于病毒感染性疾病,有效抗病毒药物不多,截至 2020 年 月,我国药品 监督管理局(nmpa)数据库中收录的适用于病毒感染性呼吸道疾病的药品及相应 品规较少[8],其中可适用于儿童使用的更少,而且存在诸多使用不规范的问题。 鉴于病毒感染性呼吸道疾病引起的严重威胁和儿童抗病毒药物临床使用不规范 的现状,为解决临床儿童用药的困境,中国医院协会联合国家儿童医学中心(北 京)、国家感染性疾病医疗质量控制中心、国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 等学术机构的专家共同拟定《抗病毒药物在儿童病毒感染性呼吸道疾病中的合 理应用指南》,旨在为各级儿科医师在儿童病毒感染性呼吸道疾病中规范使用 抗病毒药物提供参考。

儿童呼吸道感染的常见病毒

引起儿童呼吸系统疾病的常见病毒包括呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virusrsv)、鼻病毒(human rhinovirushrv)、副流感病毒 (parainfluenza viruspiv)、流感病毒(influenza virusiv)、腺病毒(adenovirusesadv)、人偏肺病毒(human metapneumovirushmpv)、冠状病 毒(coronaviruscov)、肠道病毒(enterovirusev)等。国内住院急性下呼吸 道病毒感染患儿中最常见的为 rsv(31.7%)hrv(23.2%)piv(17.2%)、博卡病 毒(bocavirusbov11.9%)adv(10.4%);门诊患儿中最常见的病毒为 iv(11.0%)adv(10.9%)piv(10.1%)和 ev(8.9%)[9,10]。美国一项住院儿童社区 获得性肺炎相关研究显示,常见的病毒为 rsv(28%)hrv(27%)hmpv(13%)、 adv(11%)piv(7%)iv(7%)和 cov(5%)[11]。另外,2019 年底发现的新型冠状病 毒(2019 novel coronavirus2019-ncov)也容易导致儿童呼吸道感染,不可轻

视。其中,rsvhrvivpivhmpvcov(包括 mers-covsars-cov2019- ncov)和 ev 等为 rna 病毒,advbov 为 dna 病毒。常见呼吸道病毒及所致疾病 类型见表 1,伴呼吸系统临床表现的非呼吸道病毒见表 2

1

常见病毒感染性呼吸道疾病及致病病毒

table 1

common respiratory infectious diseases and pathogenic viruses

2

伴呼吸道系统临床表现的病毒感染性疾病的致病病毒

table 2

pathogenic viruses of a viral infectious disease with respiratory symptoms

儿童抗病毒治疗的核心问题及策略与临床用药的基本原则 2.1 儿童抗病毒治疗的核心问题及策略

呼吸道病毒感染多为自限性疾病,大多临床预后良好,但部分患儿在病毒 感染后可发展为重症或引起严重的并发症和/或后遗症,严重危害儿童的生命健 康。结合我国儿童病毒感染性呼吸道疾病诊疗现状及相关研发进展,总结临床

医务工作者在诊疗过程中需要注意的核心问题及策略如下。 (1)早期准确的呼吸道病毒学检查(包括标本采集的规范化)非常重要,应加

强儿科呼吸道疾病病毒学实验室检测能力;(2)强调儿科抗病毒药物合理使用与

使用安全性的问题。包括充分掌握呼吸道感染性疾病常见病毒的类型及抗病毒 药物使用的适应证、禁忌证、不良反应等,必须重视儿科临床中抗病毒药物误 用、滥用和重复用药等问题;(3)积极开展和完善儿科抗病毒药物不良反应的监 测;(4)鼓励开展儿童抗病毒药物治疗及病毒耐药性监测相关的临床研究,积累 循证医学证据;(5)提高对儿科抗病毒药物超说明书用药的认识,建立规范的超 说明书用药管理流程;儿科医师应尽量选择可覆盖致病病毒谱的药物和儿童适 宜的剂型及品规,避免不必要的超说明书用药。若临床实际确实需要超说明书 用药,医师应提供科学的证据,遵循超说明书用药管理流程,并将用药的理由 和风险充分告知患儿家属,以降低执业风险。

2.2 基本原则(5r原则)

  儿童是一个特殊的群体,在用药种类、剂量与成人有很大区别。儿科医师
应在尽量明确病毒感染病原学的前提下,严格掌握抗病毒药物的适应证,根据
患儿病情轻重及药物本身理化性质,选用合适的给药途径进行治疗。参考国内
外文献及临床实践经验,结合儿童呼吸道感染的病理生理特点及抗病毒药物在
儿童病毒感染性呼吸道疾病中的使用情况,抗病毒药物的合理使用的基本原则
如下。

2.2.1 正确的病人(right patient)

明确的病原学诊断非常重要,但病原学诊断有时并不能及时获得,故流行 病学史对诊断亦有重要帮助,而病原学诊断有时并不能及时提供确切依据。临 床用药选择过程中诊断的及时性与诊断的准确性有时难以取舍。在某些病毒感 染(如流感)的流行季节,及时的药物治疗可能成为主要选择,不能为了明确病 原诊断而延误治疗时机。对于某些抗病毒药物疗效不确切的病毒感染,相关诊 断在后续治疗中非常重要,药物的选择应当慎重,同时需要注意了解有无合并 其他病毒感染和疾病。

2.2.2 正确的药物(right medication)

抗病毒药物包括广谱抗病毒药物、抗 rna 病毒药物和抗 dna 病毒药物 大 类。在病原不完全明确的情况下,及时选择能够覆盖可能病毒的广谱抗病毒药 物虽然是推荐的主要选择,但仍要权衡药物使用的利弊。病原明确者应针对性 选择相应抗病毒药物。如明确病毒对某种药物有耐药性时可选择其他有效抗病 毒药物替代治疗。对严重病毒感染性疾病,应选用作用机制不同、毒性不同的 联合用药配合治疗。避免重复或同时使用相同作用机制的 种抗病毒药物。抗 病毒药物的使用尽量谨慎遵循相关说明书的年龄限制。

2.2.3 正确的剂量(right dose)

  对有确切儿童用药剂量的药物,建议严格在剂量范围内用药,谨慎超量用
药,避免小量间歇用药,防止耐药性发生。对没有儿童指导性用药剂量的药
物,按体质量或体表面积换算给药或通过成人剂量折算给药时,要密切观察疗

效。同时,应根据循证依据及时总结儿童特殊人群,如新生儿人群的用药经 验。
2.2.4 正确的时间(right time)

  儿童呼吸道病毒感染多为急性,且多具有自限性,但部分患儿仍可发展为
重症。为了尽早阻断病情发展,缩短病程,及时减轻患儿症状,抗病毒药物应

在明确诊断下尽早使用,但对某些病毒感染,如流感可以不必等待病原诊断结 果,而根据临床及流行病学早期使用,对某些病毒感染,如巨细胞病毒(cmv)

染在移植患者等特殊人群要给予"抢先"治疗,同时使用疗程需根据不同病毒种 类及疾病类型确定,同时应密切关注可能的药物不良反应。
2.2.5 正确的给药途径(right route)

  儿童常用抗病毒药物给药途径包括口服、静脉、喷雾和雾化吸入。给药途
径的选择应遵循以下原则:局部用药治疗有效者尽量避免全身用药,轻症不必
给予不良反应大及静脉注射的抗病毒药物。
  在使用抗病毒药物时应根据临床及病原学诊断,严格按照抗病毒药物的适
用范围选择用药,同时正确评估抗病毒药物的疗效。从药物安全角度和不良反
应方面考虑,在选择抗病毒药物时更应谨慎,并权衡利弊使用,轻症患儿不必

给予不良反应大或需静脉注射的抗病毒药物,避免重复使用相同作用机制的抗 病毒药物[12]

抗病毒药物及其合理使用

病毒感染后其复制周期分为吸附和穿入、脱壳、生物合成、组装成熟与释 放 个步骤,抗病毒药物的作用主要是通过影响病毒复制周期的某个或多个环 节而实现的。抗病毒药物按所抑制病毒类型分为广谱抗病毒药物、抗 rna 病毒 药物和抗 dna 药物 类,见表 3。下面选择代表性的抗病毒药物的儿科使用情 况进行介绍。

3

儿童抗呼吸道病毒药物分类

table 3

classification of anti-respiratory virus drugs in children

3.1 广谱抗病毒药物
3.1.1 干扰素 α(interferon α,ifnα)

ifn 是一类具有广谱抗病毒活性的蛋白质,具有抗病毒和免疫调节的作用 [13],分为i型、ii型和iii型,其中i型 ifn(主要为 ifnα/β)在抑制病毒感染 方面发挥重要作用[14]。ifnα 诱导细胞产生抗病毒蛋白,降解病毒 rna、抑制病 毒 rna 和蛋白质的合成,限制病毒复制和扩散,并使正常细胞建立"抗病毒状态 ",避免其受到病毒的感染[15]。抗病毒蛋白不特异地针对某一病毒,因而 ifnα 具有广谱抗病毒活性,对 rna 和 dna 病毒的复制均有抑制作用,如 rsvpiv、 cov、柯萨奇病毒(cv)adv [16,17]。病毒多在呼吸道黏膜上皮细胞快速增殖,引 起呼吸道局部感染或呼吸道以外组织病变,临床常使用 ifnα 通过喷雾或雾化 吸入等方式进行局部治疗,有助于清除病毒,缩短病程,减轻症状,且安全性

良好。
ifnα 可用于病毒感染引起的儿童急性上、下呼吸道感染,疱疹性咽峡炎

和手足口病等[18,19,20,21,22,23]。此外,ifnα 喷雾或雾化也试用于 covid-19 的抗病毒治 [24,25,26,27,28]。推荐用法、用量如下[21,28,29,30,31]

3.1.1.1 ifnα喷雾剂

可用于密切接触病毒感染患者的易感人群或病毒感染早期。(1)急性上呼吸 道感染:患儿鼻腔每侧 1~喷、口咽部共 8~10 喷,每喷含 ifnα 0.8 万国际 单位(iu),每 1~2 h 给药 次,8~10 /d80 万 iu/d,建议疗程 5~7 d; 接触可疑 2019-ncov 感染患者的高危人群或病毒感染早期表现为上呼吸道症状 者用法同上。(2)手足口病、疱疹性咽峡炎:喷于患儿口腔病变、咽部、双侧扁 桃体及皮肤患处,以覆盖整个创面为宜,每 1~2 h 给药 次,100 万 iu/d,首 日剂量可加倍,建议疗程 3~7 d

3.1.1.2 ifnα 雾化吸入

可用于病毒感染导致的儿童急性下呼吸道感染。(1)普通型:ifnα2b 每次 10 万~20 万 iu/kg 或 ifnα1b 每次 1~2 μg/kg,/d,建议疗程 5~7 d。 为保证药物有效成分能够抵达小气道和肺部,有效雾化颗粒直径需要达到

0.5~10.0 μm(3.0~5.0 μm 为佳),雾化装置应使用喷射雾化器(又称射流雾 化器、压缩气体雾化器),不应使用超声雾化器和振动筛孔雾化器,后两者会破 坏干扰素结构的稳定性[32,33,34](2)重型:ifnα2b 每次 20 万~40 万 iu/kg 或 ifnα1b 2~4 μg/kg,/d,建议疗程 5~7 d

3.1.1.3 ifnα 肌内或皮下注射

在没有雾化条件的医疗机构,毛细支气管炎或病毒性肺炎患儿可酌情选择 ifnα 肌内或皮下注射。用法、用量:ifnα2b 每次 10 万~20 万 iu/kg 或 ifnα1b 每次 1~2 μg/kg,/d,建议疗程 5~7 d
3.1.1.4 注意事项

ifnα 喷雾或雾化治疗一般无明显不良反应,安全性较好。ifnα 肌内注射 者在初期可出现流感样症状群,长期注射治疗者可能会有骨髓抑制、精神异常

等不良反应[29],建议定期复查。肝功能失代偿者、有精神病病史者、有症状的 心脏病者及再生障碍性贫血的患儿禁用。目前尚无新生儿及 月龄以下患儿雾 化吸入 ifnα 的临床研究报告,建议慎用。
3.1.2 利巴韦林(ribavirin)

  利巴韦林为合成核苷类广谱抗病毒药,可竞争性抑制病毒合成酶,抑制病

毒 rna 和蛋白的合成,具有抑制 rsvivpiv 等多种病毒的作用[35]。静脉或口 服给药后主要不良反应为溶血性贫血、血红蛋白减低及贫血、肝功能损害、乏 力等。世界卫生组织(who)、美国食品及药物监督管理局(fda)及我国 nmpa 均曾

对利巴韦林的生殖毒性和溶血性贫血等严重不良反应给予了重点安全警示[36], 鉴于利巴韦林的不良反应较多且严重,不常规推荐治疗儿童病毒感染性呼吸道 疾病。对于重症手足口病患儿,经权衡利弊后可慎重使用,利巴韦林:10~15 mg/(kg·d),分 次静脉滴注,疗程 3~5 d,使用过程中要密切关注其不良反 应和生殖毒性[31]

3.2 rna病毒药物
3.2.1 神经氨酸酶抑制剂(neuraminidase inhibitornai)

nai 是治疗流感的有效药物,目前我国批准上市的 nai 有奥司他韦、扎那 米韦和帕那米韦。nai 通过抑制 iv 神经氨酸酶的作用,阻断子代 iv 从被感染

宿主细胞释放而感染新的细胞。iv 感染患儿发病 48 h 内进行抗病毒治疗可减 少并发症、降低病死率、缩短住院时间;发病时间超过 48 h 的重症患儿依然可 能会从抗病毒治疗中获益。非重症且无重症流感高危因素的患儿,在发病 48 h 内,应充分评价风险和获益后再考虑是否给予抗病毒治疗[37]

有重症流感高危因素的儿童包括:年龄<5 岁的儿童(年龄<2 岁更易发生严 重并发症);伴有以下疾病或状况者:慢性呼吸系统疾病、心血管系统疾病(高 血压除外)、肾病、肝病、血液系统疾病、神经系统及神经肌肉疾病、代谢及内 分泌系统疾病、恶性肿瘤、免疫功能抑制等。

抗 iv 药物预防不能代替疫苗接种,只能作为没有接种疫苗或接种疫苗后尚 未获得免疫能力的重症流感高危人群的预防措施。对有重症流感高危因素的密 切接触者(且未接种疫苗或接种疫苗后尚未获得免疫力)进行暴露后药物预防, 建议不要迟于暴露后 48 h 用药。可使用奥司他韦或扎那米韦,暴露后药物预防 剂量同治疗量,/d,使用 7 d

建议 月龄至 岁儿童优先接种流感疫苗[37]。服用 nai 预防和治疗期间可 以接种流感灭活疫苗或重组流感疫苗。需要注意的是,若儿童计划接种流感减 毒活疫苗,需确认其接种前 48 h 内未服用过 nai,且接种后 14 d 内也不能服

用 nai,否则会降低疫苗的有效性[38]

3.2.1.1 奥司他韦(oseltamivir)

奥司他韦是一种乙酯前体 nai 药物,用于甲型和乙型流感的治疗和预防, 推荐用法、用量详见表 4、表 5[37,39,40,41]

4

儿童奥司他韦治疗和暴露后预防参考剂量和疗程

table 4

reference dose and course of oseltamivir treatment and post-exposure
prophylaxis in children

5

肾功能不全者奥司他韦治疗及暴露后预防参考剂量和疗程

table 5

reference dose and course of oseltamivir treatment and post-exposure
prophylaxis for renal insufficiency

奥司他韦口服耐受性好,无严重不良反应。常见的不良反应为轻度胃肠道 反应,大多在用药后 2 d 内发生,随疗程逐渐减轻或消失,与食物同服可减少 胃肠道反应[42]。对于 13 岁以下儿童的流感暴露后预防、健康状况差或不稳定必 须入院的流感患儿、存在免疫抑制的患儿及合并有慢性心脏和/或呼吸道疾病的 流感患儿,奥司他韦的安全性和有效性尚不确定。由于早产儿肾功能尚不成 熟,药物清除较慢,对足月儿推荐的剂量在早产儿中可能导致药物浓度过高, 因此早产儿给药剂量应慎重。不推荐用于肌酐清除率<10 ml/min 的患儿和因严 重肾衰竭而需定期进行血液透析和/或持续腹膜透析的患儿;轻中度肝功能不全 者治疗和预防流感时剂量不需要调整,严重肝功能不全者的药物安全性和药代 动力学尚无相关研究。在用药治疗期间,应对患儿的自我伤害和谵妄事件等异

常行为进行密切监测[35]

3.2.1.2 扎那米韦(zanamivir)

扎那米韦可用于 岁以上青少年甲型和乙型流感的治疗与预防[37],因其口 服生物利用度低,仅可通过吸入方式给药。

用法、用量推荐[37]:(1)治疗用药:每次 10 mg 吸入,/d(间隔约 12 h),疗程 5 d,重症患儿疗程可适当延长;(2)预防用药:每次 10 mg 吸入,/d,疗程 7 d

常见不良反应为鼻部症状、头痛、头晕、胃肠道症状、咳嗽、皮疹等。临 床工作中需注意:扎那米韦虽为吸入给药,但不能雾化吸入,也不能加入到呼 吸机管路中;慢性呼吸系统疾病患儿,特别是哮喘患儿用药后发生支气管痉挛 的风险较高,应慎用[41];如在使用本药时需要使用其他吸入药物,如支气管扩

张剂等,应先使用其他药物再使用本药。

3.2.1.3 帕拉米韦(peramivir)

帕拉米韦是我国首个批准经静脉途径给药治疗流感的 nai,用于甲型和乙 型流感的治疗,可用于重症流感、无法口服奥司他韦或不能耐受扎那米韦吸入 的患儿,不推荐作为流感的预防用药[43,44,45,46]

用法、用量推荐[37,44]:<30 d 新生儿 6 mg/kg31~90 d 婴儿 8 mg/kg91 d~17 岁儿童 10 mg/kg,静脉滴注,滴注时间 30 min 以上,/d,疗程 1~5 d,最大剂量 600 mg,重症患者疗程可适当延长。

常见不良反应为临床检测值异常(主要表现为网织红细胞降低、白细胞计数 降低、中性粒细胞比降低、淋巴细胞比升高和三酰甘油升高等)和消化系统症 状。应谨慎与其他经肾脏消除的药物合用,肾功能障碍者慎用,肌酐清除率为 10~30 ml/min 的患儿,应调整治疗剂量。

3.2.2 血凝素抑制剂

盐酸阿比多尔(arbidol)是血凝素抑制剂,通过以下方式发挥抗病毒作用: (1)通过激活体内 25-寡聚腺苷酸合成酶,抑制病毒核酸合成;(2)抑制膜融 合,阻碍病毒复制;(3)诱导 ifn 产生,具有免疫调节作用[47]。体外试验证明阿 比多尔对个别 dna 病毒,如 adv 也有一定抑制作用[48]

俄罗斯[46]使用阿比多尔治疗 岁以上儿童流感,治疗用法用量如下:2~岁每次 50 mg6~12 岁每次 100 mg>13 岁每次 200 mg/d,疗程 5 d; 暴露后预防剂量同治疗剂量,/d,连续服用 10~14 d;流感季预防剂量同 治疗剂量,每周 次,连续服用 周。

  目前国内尚缺乏阿比多尔治疗儿童流感的大样本、多中心临床研究证实其
安全性和有效性,试用时可参考俄罗斯的推荐治疗方案调整单次剂量。在临床
应用进一步评价药物疗效,出现不可耐受的不良反应时应停止使用。

我国研究者曾试用阿比多尔治疗 covid-19 患者,其有效性仍需进一步临床 研究验证[49,50,51]。其不良反应主要表现为恶心、腹泻、头晕和血清转氨酶增高。 3.2.3 核酸内切酶抑制剂

巴洛沙韦(baloxavir)主要通过抑制流感病毒帽子依赖的核酸内切酶活性发 挥作用[52]。研究显示,巴洛沙韦对流感症状的缓解率与奥司他韦相当,但抑制 病毒效果优于奥司他韦。fda 已批准巴洛沙韦可用于治疗 12 岁及以上患者的急 性单纯性流感,我国尚未上市,但现已进入新药快速审评通道。其用法、用量 如下[53,54]:症状出现的 48 h 内单次服用,体质量 40~80 kg 剂量为 40 mg;体质 量≥80 kg 剂量为 80 mg。国内试用时可参考美国治疗方案调整单次剂量。

其不良反应与奥司他韦类似,但发生率略低(20.7%)[52],目前<12 岁的儿童 尚未评估其安全性和有效性,由于其上市时间尚短,需要更多的临床研究进行 疗效和安全性评估。
3.2.4 rna聚合酶抑制剂

法匹拉韦(favipiravir)是一种前体药,本身没有抗病毒活性,其进入体内 后可快速转化为法匹拉韦核苷三磷酸(m6)形式,m6 通过模拟鸟苷三磷酸(gtp) 竞争性抑制病毒 rna 依赖的 rna 聚合酶,从而抑制病毒基因组复制和转录来发 挥抗病毒作用;m6 还可渗入病毒基因,通过诱发致命性的突变发挥抗病毒作 用。目前国内获批的适应证为治疗成人新型或复发流感,成人疗程为 5 d,第 天,每次 1 600 mg/d;从第 天至第 天,每次 600 mg/d,口服 给药[55]。我国有研究者尝试使用法匹拉韦治疗成人 covid-19 患者,其疗效和安

全性尚需进一步验证[56,57,58]。其不良反应为血尿酸增加、腹泻、中性粒细胞计数 减少等。儿童用法用量尚不明确。不推荐在儿童病毒感染性呼吸道疾病使用。 3.2.5 离子通道m2阻滞剂

离子通道 m2 阻滞剂主要包括金刚烷胺(amantadine)和金刚乙胺 (rimantadine),仅对甲型流感病毒(iav)有效,但目前监测资料显示 iav 对其

耐药,国内外流感相关指南均不建议使用[37,41,59]。常见不良反应为眩晕、失眠及 恶心、呕吐等消化道症状,另外,该类药物的治疗量和中毒量接近,对婴幼儿 和老年人的肝肾功能和神经系统损伤较重[60]。我国 nmpa 为了保护儿童用药安

全,曾提出药物安全警示和要求:部分可用于治疗普通感冒的小儿复方制剂及 中成药,如氨金黄敏颗粒、小儿氨酚烷胺颗粒及小儿复方氨酚烷胺片等因含有 金刚烷胺或金刚乙胺成分,需要按照强制性要求修改说明书,在"禁忌"项中增 加了"因缺乏新生儿和 岁以下婴儿安全性和有效性的数据,新生儿和 岁以下 婴儿禁用本品",将"5 岁以下儿童应在医师指导下使用"修订为"5 岁以下儿童不 推荐使用"。因此在临床诊疗过程中需要注意相关复方制剂中有无该药成分[61]。 3.3 dna病毒药物

3.3.1 核苷类似物

  核苷类似物是化学合成的抗病毒药物,其化学结构简单,便于修饰和合

成。目前我国批准上市的有更昔洛韦(ganciclovir)、阿昔洛韦(acyclovir)、 缬更昔洛韦(valganciclovir)、阿糖腺苷(adenosine arabinoside)等。 3.3.1.1 更昔洛韦

更昔洛韦进入细胞磷酸化后竞争性抑制 dna 多聚酶,并掺入病毒及宿主细 胞 dna 中,从而抑制 dna 的合成[35]。对 cmv、单纯疱疹病毒(hsv)-i型、hsv-ii 型、水痘-带状疱疹病毒(vzv)具有抑制作用,是目前 cmv 感染的首选药物[62,63]

更昔洛韦治疗 cmv 性肺炎患儿的用法、用量如下:诱导治疗,每次 5 mg/kg,每 12 h 1 次,静脉滴注,持续 2~周;维持治疗,每次 5 mg/kg/d,连续 5~7 d,总疗程 3~[62]

肾功能不全者参考用量详见表 6[35]

6

肾功能不全者更昔洛韦参考治疗方法

table 6

reference treatment of ganciclovir for renal insufficiency 更昔洛韦常见不良反应为骨髓抑制、皮疹、药物热、消化道反应等;对本

药和阿昔洛韦过敏者、严重中性粒细胞和血小板减少者(中性粒细胞

<0.5×109/l 或血小板计数<25×109/l)禁用;12 岁以下儿童使用应充分权衡利 [35]

3.3.1.2 阿昔洛韦

阿昔洛韦进入被疱疹病毒、eb 病毒或 cmv 感染的细胞后,与脱氧核苷竞争

病毒胸苷激酶或细胞激酶,从而抑制 dna 的合成。临床主要用于治疗 hsv 感染

(包括 hsv 脑炎)、水痘-带状疱疹、免疫缺陷者水痘,严重水痘并发症,如水痘 肺炎[35,42]

儿童用法、用量[35,42,64]:(1)免疫缺陷者合并水痘或严重水痘并发症,如水痘

肺炎,婴儿与 12 岁以下小儿,按体表面积每次 500 mg/m或按体质量每次 10 mg/kg/d,每 8 h 给药 次,静脉滴注,共 7~10 d;(2)hsv 脑膜炎治 疗,婴儿与 12 岁以下小儿,按体表面积每次 500 mg/m或按体质量每次 10

mg/kg/d,每 8 h 给药 次,静脉滴注,疗程共 14~21 d;(3)12 岁以上 按成人量;(4)小儿最高剂量为每 8 h 按体表面积 500 mg/m2(10 mg/kg)

我国 nmpa 对阿昔洛韦引发急性肾衰竭和临床不合理用药给出了药物安全警 示,儿童应慎用或在密切监测下使用[65,66]。常见不良反应为注射部位炎症或静脉 炎、皮肤瘙痒或荨麻疹、皮疹、消化道症状、蛋白尿、肝肾功能异常等。 3.3.1.3 缬更昔洛韦

缬更昔洛韦是更昔洛韦的前体药物[35],药理作用与更昔洛韦相似。可用于 治疗获得性免疫缺陷综合征(aids)患儿的 cmv 性肺炎。缬更昔洛韦具有骨髓抑 制、肝毒性、致癌性和生殖系统毒性。主要不良反应有胃肠道反应、粒细胞和

血小板减少、中枢系统反应(发热、头痛、失眠等)。由于儿童用药的安全性和 有效性不明确,不常规推荐儿童使用本药。在新生儿症状性先天 cmv 感染中应 用缬更昔洛韦,可能有助于改善听力[67]。为了防止低体质量、低体表面积和低 血清肌酐水平的儿童过量用药,美国 fda 在 2010 年更新了缬更昔洛韦口服片剂 和溶液剂的剂量[68],批准缬更昔洛韦可用于 个月以上器官移植患儿[67,69,70,71]。 3.3.1.4 阿糖腺苷

阿糖腺苷[35]可用于治疗疱疹病毒感染所致的单纯疱疹性唇炎、龈口炎、脑 炎,但儿童用法用量尚不明确。注射用单磷酸阿糖腺苷可引起严重的过敏反应 [72]。严重病例报告中过敏性休克、过敏样反应、呼吸困难、发绀等严重过敏反 应的病例占该药严重报告数的 61.97%。注射用单磷酸阿糖腺苷还可能会引起精 神障碍和神经系统损害(占 11.54%),主要不良反应表现有震颤、四肢麻木、惊 厥、意识障碍、幻觉、错乱等;也可能会发生血液系统损害(占 6.25%),主要 表现为骨髓抑制、红细胞减少、白细胞减少、血小板数减少等。

国家药品不良反应病例报告数据库中注射用单磷酸阿糖腺苷的报告数量呈 快速增长趋势,严重不良反应报告较多,超适应证用药现象比较突出,14 岁以 下儿童使用注射用单磷酸阿糖腺苷发生不良反应的报告约占 80%。因此我国

nmpa 曾对阿糖腺苷给予了药物安全警示[73,74],目前尚无儿童应用本药物的安全性 和有效性的系统研究资料,不推荐在儿童病毒感染性呼吸道疾病使用。 3.3.1.5 西多福韦(cidofovir)

西多福韦是一种新的抑制 dna 聚合酶的抗病毒药物[75],尚未在我国上市。 该药可用于 cmv 感染和 hsv 感染等疾病[76,77,78],针对免疫低下儿童的腺病毒肺炎 有个案报道[79,80,81],证实了其对腺病毒的抗病毒活性,但儿童治疗还需要大规模 随机对照研究验证其临床疗效和安全性。

不良反应主要为肾毒性,还可导致中性粒细胞减低、眼压减低、发热、头 痛、呕吐、贫血等[82,83]。目前无明确针对病毒感染性呼吸道疾病的用法、用量, 尚不推荐在儿童病毒感染性呼吸道疾病使用。
3.3.1.6 其他核苷类似物

伐昔洛韦(valaciclovir)、喷昔洛韦(penciclovir)、泛昔洛韦 (famciclovir)作用机制相似,均对 hsv-i型和 hsv-ii型、vzveb 病毒及 cmv 有抑制作用。可用于治疗 vzv 及 hsv-i型和 hsv-ii型的感染[35,84,85],不良反应与 阿昔洛韦相似。但用于儿童患者的安全性和疗效有待证实,用法用量尚不明 确,不推荐在儿童病毒感染性呼吸道疾病中使用。

3.3.2 焦磷酸盐类似物

膦甲酸钠(foscarnet sodium)[35]为无机焦磷酸盐衍生物,膦甲酸钠不需要 被胸腺嘧啶激酶或其他激酶磷酸化,因此在体外对 hsvtk 缺失突变株和

cmvul97 突变株有活性,耐阿昔洛韦的 hsv 株或耐更昔洛韦的 cmv 株可能会对 膦甲酸钠敏感。体外实验表明其可抑制 rsvhsv-i型和 hsv-ii型、vzveb 病毒、人类疱疹病毒 型和 cmv 等。可用于对阿昔洛韦耐药的免疫缺陷者的皮 肤黏膜 hsv 感染或带状疱疹病毒感染。不良反应主要为肾毒性,可引起多系统 的不良反应,如发热、乏力、恶心、腹泻等。目前尚无儿童相关研究数据,用 法用量尚不明确,用药安全性和有效性尚未确立,故儿童用药应仔细评价。

展望

近些年,国内外儿童抗病毒药物研发工作有一定进展,研究较多、进展较 快的是几种新型 rsv 感染防治药物,研究结果初步显示新型抗 rsv 药物具有良

好的临床应用前景。新型抗 rsv 药物主要包括 类:抗体类和融合抑制剂类。 目前进入或完成ii期临床试验阶段的抗体类药物主要包括 medi8897(medimmune llc)和静注免疫球蛋白 ri-001(adma biologics)medi8897 是通过修饰 fc 区 延长半衰期的重组 igg1κ 单抗,靶向 rsv 的 蛋白,其在i、ii期临床试验结 果中显示具有良好的安全性,半衰期增长至 85~117 d,作为预防类抗体具有 良好的保护效果。融合抑制剂类抗 rsv 小分子药物主要作用于病毒与宿主细胞 结合及入侵阶段,通过影响 rsv 融合蛋白 的变构,从而阻断病毒进入宿主细 胞,用于 rsv 感染的治疗。代表药物为 ziresovir(ak0529ark biosciences)gs-5806(gilead sciences)及 jnj-53718678(johnson & johnson)等。ak0529 对于 rsv a 和 亚型具有剂量依赖性的强效抗病毒活性, 近期完成的国际儿童 rsv 患者ii期临床研究结果显示,ak0529 具有很强的抗病 毒疗效和良好的安全性。

自 1974 年 who 实施"扩大免疫计划"以来,疫苗的接种明显降低了儿童的死 亡率,接种疫苗依旧是预防儿童病毒感染性疾病的重要策略。目前 clinical trial 登记儿童疫苗在研项目共 140 项,其中病毒疫苗i期研究 13 项,涉及 rsv 疫苗、covid-19 疫苗等;涉及 rsv 滴鼻疫苗、埃博拉疫苗和 covid-19 疫苗

等的ii、iii期研究 56 项;涉及 ev71 联合流感疫苗和早产儿疫苗免疫等iv期研 究 32 [86]

2019 年 12 月起发生的全球性 covid-19 疫情提示,人类与病毒的抗争远远 还没有结束。儿童作为易感人群,如何合理、有效进行病毒感染性疾病的预防 与治疗,从而保护儿童的生命安全,一直都是医务工作者和科研人员关注的热 点问题。在临床工作中,应该严格遵循儿童病毒感染性呼吸道疾病抗病毒治疗 合理用药规范,强调应根据患儿疾病实际情况、结合病原学检测等辅助检查结 果和抗病毒药物的适应证、用法用量等"合理、规范"地使用抗病毒药物。



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