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青春期延迟男孩的雄性激素治疗


时间: 2021/5/27 9:18:36 浏览量:31 字号选择: 分享到:

前言

    男性青春期延迟是儿科医生和儿科内分泌医生所遇到的普遍临床问题。虽未必总是公开表示,但男孩(及其父母)通常关心的是性成熟的延迟及其与同伴的社会融合的延迟。青春期延迟男孩常常也因青春期生长突增延迟而关心矮身高。大多数人认为,青春期延迟为生长速度和/或青春期发身速度的正常变异体;但也评价检测并发疾病或下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic–pituitary–gonadal,hpg)是否存在问题。在评价无异常的情况下,通常使用体质性生长和青春期延迟(constitutional delay in growth and puberty,cdgp)术语。在评价其它骨龄延迟的健康矮身高儿童时,在儿童期就可较早地看到这种生长形式的趋势;在这种情况下,更适合使用“成熟延迟”或“生长延迟”术语。本综述主要讨论青春期延迟的正常变异体。

青春期延迟的原因

    正常青春期的时间有很大的不同,受到遗传(包括家族和种族因素)和环境的影响。曾有估计青春期时间的50-80%由遗传因素所决定。最近几年来,对于调节青春期开始的知识已有进展,最近阐明kiss-1/gpr54系统为青春期引发所必须。也已了解到有很多其它基因参与青春期的调节,包括有gnrh、 gnrh受体、 fgfr1、瘦素及其受体,这些基因的缺失是一些特殊疾病和青春期永久性疾病的原因。通过对这些疾病的了解,有助于理解正常青春期变异。

    至今,在cdgp儿童,发现了gnrh、gnrh受体、fgfr1、瘦素、瘦素受体或其它相关基因的序列变异体。可是,一些研究应特别引起注意,这些研究发现特发性促性腺激素分泌不足性性腺功能减退男子,其性腺功能减退自发地出现了逆转;在有已证实的gnrh缺乏成员的家庭中,青春期延迟的发生率增加。这些资料提示,普遍存在的轻微的促性腺激素分泌不足性腺功能减退遗传变异体(多态性)可能有助于解释某些家庭和一般人群中青春期时间的变异。如果瘦素在青春期时间变异中发挥作用,那么可能是间接的和允许的作用,因为在案例对照研究中和基因传递不平衡检验分析中瘦素及其受体基因与cdgp无相关。单纯生长激素(gh)缺乏和青春期延迟相关,所以gh-igf-i轴也是研究的主要内容。尽管有青春期延迟个体酸性不稳定亚单位基因突变的单独病例的报告,但最近在cdgp儿童(80名男,10名女)未发现这样的突变。然而,黄体生成素(lh)β链的多态性与缓慢的青春期进程相关,并且影响健康儿童的gh-igf-i轴。

    虽然决定青春期时间正常变异的基因或基因多态性仍有待于确定,但已经认识到cdgp存在家庭群聚,主要以常染色体显性遗传。sedlmeyer et al.估计,如果双亲之一有受累史,其亲属cdgp的风险为4.8。虽然最近芬兰人的研究提示男性青春期延迟发生率仅稍高,但临床经验表明男孩比女孩更易出现青春期延迟。这些作者也报告了80%的男性青春期延迟有阳性家族史,其中的46%有单亲受累、33%有双亲受累。

    青春期延迟有许多病因,可概括分类为下丘脑-垂体病因(促性腺激素分泌不足性腺功能减退)、睾丸病因(促性腺激素分泌过多性腺功能减退或原发性性腺功能减退)或雄激素抵抗(不敏感性)综合症。在一项大样本(158名男性)临床人群的回顾中,sedlmeyer et al.报告63%的男性诊断为cdgp,20%的为与另外其它基础疾病(功能性性腺功能减退)有关的延迟,9%的永久性促性腺激素分泌不足(中枢性)性腺功能减退,7%的促性腺激素分泌过多(原发性)性腺功能减退。

    功能性性腺功能减退类病人具有正常青春期的可能性,并可能与cdgp重叠。这一类包括了不同严重程度的多种疾病的病人,例如哮喘、炎性疾病、胃肠道gastrointestinal tract, git)疾病、神经性厌食、过度运动、肿瘤疾病和中枢神经系统疾病(central nervous system,cns)。其病因可能为多因素的,包括营养不良、长期/周期性炎症或感染、长期贫血和对性腺轴直接的影响。在儿科专科常见这样的男孩,重要的是要确认他们青春期延迟的意义和可能的结果,因为这很容易地被原发疾病和/其并发症所掩盖,其评价与处理同样要将延迟与永久性青春期障碍或停滞相区分为重点。

    尽管与青春期发育相关的内分泌干扰物是近来所关注的问题之一,但其重点更在于女孩的青春期过早。在男孩,有研究报告多氯化联苯(pcbs)和硫丹暴露与青春期延迟有关,但这是一次罕见的意外事件。

青春期延迟的评价

    在某些研究中男孩青春期延迟的定义为睾丸体积≤4ml和纵径≤2.5cm,但一般的定义为在14岁时睾丸体积≤3ml。睾丸的增大是促性腺激素脉冲分泌并作用于睾丸的指征。体积增长的大部分是支持细胞(赛尔托利细胞)和生精小管的发育,间质细胞所占的比例很小,睾丸的增大通常先于阴毛或生殖器的生长。仅考虑阴毛的可靠性较低,因为阴毛出现也可能由肾上腺雄性激素分泌的正常(或较早的正常变异体)生理性升高(肾上腺功能初现)所引起,在真正的青春期前出现。

    男孩青春期时间的正常数据相对较少。荷兰男孩达到睾丸体积4ml平均年龄为11.5岁,而在瑞士男孩则为12岁。在1985年,tanner和davies在生长图表包括了青春期发身等级,睾丸4ml的50th百分位数在11.5岁,3rd百分位数在13.5岁。nhanes研究发现,以阴毛tanner等级2定义的白人男孩青春期开始中位数年龄为12岁,无最近的长期变化;黑人男孩11.2岁,西班牙男孩12.3岁。虽然睾丸达到成年人的体积需要5-7年时间,但生殖器完成发育的平均时间为3年(范围在2-4.7年)。在正常开始青春期后出现进展障碍(青春期停滞)提示应当做进一步的检查评价。

    评价青春期延迟或停滞由全面的病史开始,包括有青春期时间和生育家庭史、生长史和慢性疾病表现的全面回顾。因为kallmann综合症有嗅觉缺失或减退临床表现,所以要特别注意嗅觉。母亲回忆的乳房开始发育,特别是初潮开始事件的青春期时间更准确,而在男孩青春期时间则没有回忆的可靠事件。男孩青春期进程的回忆有不确切的倾向,而通常印象最深的回忆是生长突增延迟,开始定期刮胡须或是嗓音变化的年龄也可能是有帮助的。

    应将现有资料在生长图表上绘出,因为有时早在儿童期就出现相对缓慢的生长(成熟度延迟)。在生长图表曲线陡峭的年龄段上,青春期延迟男孩典型表现出下降几条百分位数线,而以青春期前的生长速度继续生长,生长可能达到4cm/yr的最低点。如果可能,也应测量父母的身高。身体检查要全面,应包括神经系统筛查(视野、眼底和嗅觉检查)、身高、体重、臂展和上下肢节比例。在klinefelter综合症(先天性睾丸发育不全),甚至青春期前的上下肢节比例也低(小于1)。如有畸形特征,应当注意综合症的提示。应根据tanner方法进行阴毛、生殖器、腋毛全面的青春期发育等级评价,并要以prader睾丸模型测量睾丸体积。也应注意双侧睾丸的一致性,因为异乎寻常的坚硬或柔软的小睾丸是异常的,因在正常青春期普遍可见双侧睾丸不一致的程度很小。也应注意其它第二性征,包括面部和体毛、痤疮、嗓音和肌肉组织。应特别检查男子女性型乳房(和乳溢,如果存在),可能是催乳素瘤klinefelter综合症的表现。

    某些诊断评价通常是要普遍进行,甚至在有明显家族史的情况下。骨龄x线检测因其与青春期发育和身高的相关比生活年龄更密切而常常有助于诊断。青春期延迟男孩通常出现在骨龄11-12.5岁的范围内。骨龄延迟的程度不是诊断性的,但在病理性青春期延迟或gh缺乏时骨龄的延迟程度更大。

    应测量血清促性腺激素(lh和fsh),lh和fsh浓度可将原发性性腺功能减退与促性腺激素分泌不足性腺功能减退区分开来,但并不能区分cdgp与永久性促性腺激素分泌不足性腺功能减退。应当测量睾酮浓度,最好在清晨测量。wu et al.报告,上午7-9点之间的清晨睾酮水平>0.7nmol/l预测了77%的儿童在12个月内开始青春期,100%的在16个月内开始青春期。但在实践中,使用清晨睾酮可能受到限制,并且也要对使用的测定方法有所了解,因为在接近检测限度水平上,商用睾酮测量方法缺乏可靠性和敏感性。根据临床提示,实验室检查应包括全血计数、肾功能、甲状腺功能和促乳素。尽管催乳素瘤疾病不普遍,却是不可漏检的青春期延迟或停滞的病因。igf-i有助于筛查gh缺乏,通常与青春期发育等级和骨龄的相关高于生活年龄。如果存在矮身高,较低的生长速度、估价的最终身高、动态gh检测也是重要的指征,而且对青春期延迟一般应以雄性激素引动gh试验。因为错误地以雄性激素治疗gh缺乏病人将导致不良的身高后果,所以不要遗漏gh缺乏是很重要的。如果怀疑klinefelter或其它的综合症,应进行核型检查。如果怀疑cns疾病或肿瘤,就应进行脑部和垂体mri扫描。其它的检查应当根据临床表现进行,例如git或炎性疾病。

    曾有人研究了hpg轴或24小时促性腺激素动态检测的作用,特别是关于这些检测是否有助于区分cdgp与永久性促性腺激素分泌不足性腺功能减退的问题。但是,在实践中通常没有必要进行这些检测,因为不能指导治疗,而且这样的问题经过一段时间的观察就能解决。除了在睾丸增大之前可见lh显著的青春期反应,并在某些cdgp病例可靠之外,一般认为gnrh刺激试验(使用gnrh或gnrh激动剂)不具有区分这些疾病的鉴别诊断价值,很低的平坦曲线反应也更可能提示永久性的问题。但是,wilson et al.报告,使用5miu/l的刺激lh水平作为界值的gnrh(布舍瑞林)刺激试验,在cdgp中鉴别出促性腺激素分泌不足性腺功能减退的阳性预测率为89%

    已经报告,hcg刺激试验能较好地区分cdgp和促性腺激素分泌不足性腺功能减退,cdgp病人经刺激的睾酮增长高于促性腺激素分泌不足性腺功能减退病人。degros et al.报告,所有刺激的睾酮水平<3nmol/l的病人有促性腺激素分泌不足性腺功能减退,而>9 nmol/l的为cdgp。最近,segal et al.提出gnrh试验与延长19天hcg试验结合使用,鉴别诊断敏感性和特异性为100%。整夜或24小时lh测定也可能有助于这种区分,夜间自然lh脉冲释放增高说明了青春期开始,但因成本和不方便的问题实践中很少应用这种方法。

男性青春期延迟的结果与治疗

    决定对青春期延迟治疗是个体化问题,应考虑许多因素,包括有病因、严重程度、心理影响、家庭及病人的选择以及相关的矮身高等。在明显永久性病因的情况下,应当在正常青春期开始的年龄上(11.5-12.5岁)或其后不久开始雄性激素替代治疗。其目的为刺激正常青春期发身速度。如果诊断较晚,那么可加速正常的速度。在以gh治疗的gh缺乏青少年,可根据生长进展和剩余的生长潜力,稍晚一些再增加雄性激素或逐渐增加。

    在cdgp或其它暂时青春期延迟的情况下,可期待观察或使用低剂量的雄性激素治疗。在许多轻微青春期延迟,检查评价显示青春期已经开始且无重大生长问题的情况下,则完全不必担心,后来的生长回顾保证会出现满意的生长和青春期进展。但是很多的男孩对生长和青春期延迟表现出心理上的苦恼而请求治疗,这时应当考虑合理的选择。

    关于青春期延迟的心理学后果或治疗的心理学益处的资料有限,可能难以将青春期延迟和矮身高相对影响区分开来。奥克兰生长研究(oakland growth study)追踪16名早熟和16名晚熟男孩至成年,进行了同伴评定、成年感知和心理学测试。在青少年初期晚熟者感知更加消极,而在青少年后期更可能出现不适应和排斥感,寻求更多的社会认可。上述某些特征持续进入成年期。美国的国家健康调查(national health examination survey)发现,与正常和早熟的男孩相比,白人晚熟者许多教育变量和测试的得分较低。某些其它的研究未鉴别出青春期延迟的持久性后果,或是提示相关的矮身高,特别是持续存在时,其影响可能最大。crowne et al.发现,虽然未治疗的青春期延迟男孩心理结果无差异,但58%的男孩感觉青春期延迟已经影响他们在学校、工作或社会上的成绩,47%的男孩宁可治疗而提前生长突增。

    尽管曾假定青春期延迟男孩最终达到正常的身高,但一些研究资料提示有可能达不到遗传预期的身高(靶身高或父母身高中值)并永久性的肢节不成比例。crowne et al.发现,未治疗的青春期延迟男孩达到了接近预测的身高(最终身高低于预测身高2.0cm),但比父母身高中值平均低6.5cm。albanese和stanhope发现与预测的身高相比最终身高低0.5 sds,与父母身高中值相比低1.4 sds,最初相对较低的上下肢节比例持续存在。也有人提出,由3-9岁之间身高sds逐渐下降可预测那些达不到靶身高青春期延迟男孩。与此相反,cools et al.最近报告,单纯青春期延迟的男孩(靶身高≥1.5 sds)未达到靶身高潜力。这些数据再次提示,cdgp是异类的诊断群。

    青春期延迟骨量峰值的获得也将延迟是预期的事实,但finkelstein et al. 报告有显著青春期延迟史的25岁左右男子的脊椎骨、桡骨和股骨的骨密度低。而其它研究者报告有正常的骨代谢和骨密度。yap et al.经测定骨量和骨几何学后发现,与对照组相比以前cdgp者的骨密度正常但总体骨量减少,这是由于肢体和椎骨大小下降的结果,因此他们假设其原因为青春期中骨膜扩展受到损害,所涉及到的四肢骨骨折的风险尚不清楚。

    在过去的20-30年中,有许多关于男孩青春期延迟的治疗研究,大部分为短期低剂量雄性激素治疗,广泛使用注射50-200mg/3-4周睾酮酯,通常疗程为3-6个月,最多到12个月。下面对经选择的研究进行概述,但总的说来,数据有力提示这些治疗是完全能容忍和有效的,对生长、性成熟和心理有正向益处,对成年身高无不利影响,无其它重大副作用。

    rosenfeld et al.报告了的肌肉注射(imi)200mg庚酸睾酮,3周4次剂量的随机化对照研究(n=16 病人),经治疗的病人表现出生长的改善,预测成年身高有小的增加。第二性征加速阳性,所报告的社会活动增加,无不利影响。在一项大样本的研究中,soliman et al.对148名男孩(平均年龄14.3岁)应用每月100mg imi庚酸睾酮,共6个月,并与50名的对照组比较。研究发现生长速度、身高sds、体重增长和igf-i浓度得到改善。骨龄无过度进展,治疗6个月后病人睾酮水平增高和睾丸体积增大,说明了hpg轴的激活。治疗满意度较高并未发现不利影响。zachmann et al.也报告了正向益处,对在平均8.5个月内接受总计1029mg/m2睾酮酯的19名病人的最终身高无不利影响。

    在其它研究中也曾经使用了低剂量的睾酮酯。richman 和 kirsch 对15名青春期延迟男孩以50mg庚酸睾酮治疗1.2±0.3年,生长和性成熟得到改善,对成年身高无不利影响。bergada 和 bergada 对24名男孩(平均年龄14.0岁)以每月33-50mg imi治疗20个月,病人的生长速度增长出现较早也较高,在治疗的头12个月治疗病人的睾丸体积增大稍慢于对照组,但青春期发身较早,睾丸增大较对照组慢。

    crowne et al.研究了这样的治疗对hpg和gh轴的影响,发现每月50mg imi庚酸睾酮持续3个月对hpg轴无抑制作用,但gh激素分泌的脉冲幅度增大。虽然缺乏青少年的数据,但这种治疗方案产生了相对高的非生理性的睾酮峰值,约2-3周的作用持续时间。然而,在实践中这似乎未引起麻烦,在理论上来说,这可能具有外源性睾酮对hpg轴未产生连续负反馈的优点。

    除注射位置不适之外,有重大不利影响的报告很少,许多研究报告对于行为无明显的不利作用,而事实上更多的是报告了正向益处。关于阴茎异常勃起的报告非常少见。注射用睾酮酯以油剂调配,例如蓖麻油和花生油,高度精制的花生油不含花生蛋白,因此不会出现过敏反应。

    虽然因在某些国家限制使用而对口服雄性激素治疗青春期延迟的报告不那么广泛,但对口服的雄性激素也已进行了研究,特别是氧雄龙和十一烷酸睾酮。氧雄龙是一种性类固醇,其合成作用大于雄性作用,主要用作为cdgp的生长促进剂,通常应用于不需雄性作用的较小年龄的男孩。尽管如此,它是一种弱雄性激素的作用模式。它也曾作为gh治疗特纳综合症女孩的辅助治疗药物。一些研究提示,氧雄龙能够有效地加速青春期延迟男孩的生长而无不利的副作用。口服十一烷酸睾酮也已应用于青春期延迟的治疗,并被证实为有效的和安全的。albanese 和 stanhope比较了平均服用3.5个月的十一烷酸睾酮(40mg/d)和氧雄龙(2.5mg/d)的体质性延迟男孩,发现有相似的正向益处,二者均无不利影响。使用氧雄龙的一个可能的考虑是,它是一种17-α甲基化的类固醇,具有肝副作用的可能性,虽然在生长研究文献中未报告严重的副作用,但也必须认识到尚未对其进行系统的监测或评价。口服十一烷酸睾酮通过淋巴系统吸收,防止了首过的肝脏暴露,似无肝脏副作用。

    也可使用促性腺激素诱发青春期,但通常有节制的用于寻求生殖力的永久性促性腺激素分泌不足性腺功能减退病人。gordon et al.对青春期延迟男孩使用hcg治疗,在骨龄不足12岁的治疗病人发现,成年身高超过预测身高的程度下降,推测是剂量的影响。一般认为促性腺激素不适合于青春期延迟的病人,对它的兴趣在于探索将来用于已知永久性促性腺激素分泌不足性腺功能减退青少年的青春期诱发。在治疗cdgp时通常不考虑gh药物,然而gh的应用值得讨论。当cdgp病人的成年身高预测较差,遗传靶身高较低或可能存在部分gh缺乏时,表现出了病情的复杂性。的确,根据适度增加成年身高的可能性,许多这样的病人在以gh进行治疗,但是增加最终身高的预期尚不确定。

    要讨论的最后一种治疗青春期延迟的可能方法是芳香化酶抑制剂。这一类制剂抑制雄性激素向雌性激素的转换,因雌性激素是男女生长板融合的主要因素。hero et al.在cdgp男孩睾酮加芳香化酶抑制剂-来曲唑组和睾酮加安慰剂组之间进行了比较。来曲唑组最终身高增加了6.7cm,达到靶身高,而安慰剂组则未达到靶身高(距靶身高4.8cm)。在临床上,以芳香化酶抑制剂治疗的男孩睾丸体积和睾酮水平的增长更迅速,而有青春期前的雌性激素水平和骨龄进展的减慢。未发现短期的不利影响,但仍需长期的跟踪评价对骨、生殖系统或脑的可能影响。对这些芳香化酶抑制剂作为gh缺乏或特发性矮身高病人治疗的辅助药物也进行了研究,发现对生长后果有阳性效果,但尚未在常规临床实践中应用。

实践建议

    在儿科内分泌实践中,男孩青春期延迟是常见的问题,引起这些男孩及家庭相当大的关心与苦恼。如果病因被适当确定,那么短期低剂量雄性激素治疗非常有效,并完全能耐受,病人和医生都非常满意。男孩及其父母常常报告增强了性成熟的阳性益处,改善了社会心理适应性和生长的加速。如上所述,要仔细评价病人,特别注意鉴别病理性病因、gh缺乏的可能性或不良身高预测结果。对这样的病人需要额外的检查并考虑其它的治疗策略。可有效地治疗cdgp和其它疾病的青春期延迟,如果是正在对原发性疾病进行最佳治疗的后者,仅雄性激素治疗就可能得到满意的身高后果。在经选择的病例,可考虑同时使用gh或其它药物治疗。

    应当向病人及其家庭提供有关cdgp自然史、已知的治疗结果和低剂量雄性激素治疗可能的不利作用的信息。在现有数据的基础上,适当解释低剂量雄性激素治疗将使病人开始一定程度的生长突增和出现第二性征,也将启动他们自己进入自发的青春期。但是,应不断讨论所期待的观察效果,检查这种治疗决定的前景,需要时做出合理治疗选择。

    在14岁或14岁以上的病人,我通常的做法是以每月100mg的剂量肌肉注射长效睾酮酯(sustanon或primoteston depot),3个月后对病人进行观察,特别注意生长速度、睾丸体积、第二性征以及其它可能的不利作用。通常在3个月以后生长明显加速,gh轴正常。一般情况下,建议以相同的剂量再治疗3个月,但如果反应缓慢,也有时使用每月125mg或150mg的较高剂量。在治疗6个月后再次对病人进行评价,对那些反应良好并睾丸体积约10ml的病人通常无需继续治疗。如果治疗6个月后存在生长速度不理想或其它的进展问题,要重复测定骨龄、促性腺激素、清晨睾酮和igf-i水平(3-6个月后暂停治疗)的评价,重新考虑诊断。如果以前未做mri成像和gh试验,应当考虑进行。有时男孩需要9-12个月的青春期引动期,6-12个月治疗睾丸体积未增大的病人,永久性促性腺激素分泌不足性腺功能减退的可能性很大。

    虽然对男孩的治疗通常不低于13岁或骨龄11岁,但对于请求治疗的较小年龄男孩也可考虑治疗,但这需要对他们进行适当的评价并有诊断的信心。在这样的情况下,我推荐低剂量的睾酮酯(开始每月50mg imi),特别是在尚无青春期发身症状时,按上述要点进行跟踪和剂量调整。对这样的男孩口服癸酸睾酮是合理的替代方案,剂量为40mg/d。这可能需要连续6-12个月的治疗,如果后来需要也可以转为短期的睾酮注射。对恐针的年龄较大男孩,口服癸酸睾酮也是一种合理的替代方案,但是应与他们商讨,治疗效果是更渐进的,通常他们并不满意这种治疗效果的进展。

    对于男性雄性激素的替代治疗有许多其它的制剂,特别是雄性激素贴片、局部凝胶、睾酮微球和储库型十一烷酸睾酮注射剂。但是,这些药物更适用于长期的雄性激素替代,而不适于青春期延迟(或促性腺激素分泌不足性腺功能减退的青春期诱发)的短期使用,其主要问题是剂量难以滴定,在理论上也存在对能够自然激活的青春期延迟男孩hpg轴的负反馈持续时间更长的缺点。

结论

    青春期延迟病因大多为与遗传相关的正常变异体,病理性疾病尚需进一步阐明。cdgp可能可能是一种异类疾病,因此需要仔细进行个体评价以确定最佳治疗方案。不应低估cdgp的不利心理影响。对于适当选择的非复杂的案例,低剂量的雄性激素治疗完全能够耐受并非常有效,可作为标准的治疗选项。


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