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对小于孕龄儿出生的持久性矮身高儿童的欧洲多中心研究:连续与间断生长激素治疗方案的比较


时间: 2021/5/24 9:26:19 浏览量:35 字号选择: 分享到:

前言

    约5%的儿童为小于孕龄儿(small for gestational age,sga)出生(出生体重/身长<-2 sds)。大部分sga婴儿在1岁以内经历一段时期的加速生长,其中的90%身高可正常化。这种赶上生长的大部分出现在1岁,在2岁时接近完成。未出现自发赶上生长的sga婴儿,在儿童期身高也矮,成年时身高通常<-2 sds。以前的研究提示,这一类sga出生的并持续生长延迟的成年人占矮身高成年人的20%。

    在2岁后仍然矮的儿童,以0.033-0.067mg/kg/day剂量gh治疗显著加速线性生长,使身高达到儿童期正常范围之内。在短期和中期的研究中,根据开始gh治疗时的儿童年龄、gh剂量和治疗持续时间不同,身高增长范围由1.1~2.6sds。在最初的赶上生长之后,身高增长的大部分能够得以保持,使大部分儿童达到人群身高正常范围的成年身高。曾有研究报告了在治疗的最初几年中身高增长与gh剂量(0.033–0.067 mg/kg/day)之间的剂量反应关系,接受0.067mg/kg/day的病人身高增长显著高于接受0.033 mg/kg/day剂量的病人。当前的建议支持对最显著生长延迟的儿童应用较高的gh剂量,但是最佳gh治疗方案仍然存在争议,某些作者提出连续治疗,也有的作者强调断续的治疗。在一项sga矮身高小样本研究中,初步的数据资料证明,使用高剂量(0.100 mg/kg/day)gh治疗2年与低剂量连续治疗6年相比,所达到身高增长相似。但在停止治疗后,特别是在第1年生长出现显著的下降。

    本研究的目的是比较2年内接受3种不同的gh治疗方案的sga矮身高儿童身高的增长。

病人与方法

研究设计和病人

    本文是一项比较三种不同重组人生长激素剂量方案治疗2年的多中心、随机化、前瞻性的平行对照组研究。研究依照赫尔辛基伦理准则进行,取得地方伦理委员会的批准,知情儿童父母或监护人

    研究人群由以前未治疗的3-8岁sga矮身高儿童组成(出生体重/身长≤-2 sds,身高sds≤-2.5 sds;进入研究前最后3个月身高速度sds≤0,父母身高≥-2 sds;对刺激试验的gh反应峰值≥10 ng/ml (20 miu/ml)。病人进入研究有3个月的测试期,估价是否符合进入条件并测量研究前的身高。然后,随机将病人以1∶1比例分为双盲治疗的两组或第1年未治疗而第二年开始治疗的对照组(图1),使用计算机集中控制的方法分派治疗。


    研究期间为2002年十一月至2006年七月。在研究的第一年,连续低剂量组接受每天0.033 mg/kg,断续高剂量组接受每天0.100 mg/kg的gh,而对照组未治疗(图1)。在第一年结束时,连续低剂量组继续治疗,断续高剂量组停止治疗,未治疗的对照组在第二年接受每天0.067 mg/kg的gh治疗。在第一年选择未治疗组为对照组是因为使用安慰剂缺乏职业道德。gh处理为每天使用笔式注射器皮下注射。

    在分组后的1.5,3,4.5,6,9,12,15,18,21,24个月对连续低剂量组和断续高剂量组病人进行临床评价。在开始治疗数月后(开始0.067 mg/ kg/day剂量治疗后的1.5和4.5个月),对随机分为第一年未治疗组的病人再在13.5和16.5个月增加临床评价。在每次临床检查时,计算4次身高测量的平均数,以父母身高中值加减人群男女身高平均数差值的一半,计算男女病人靶身高,然后再以各自国家身高参照标准进行调整。临床医生使用tw2-rus评价骨龄;每次检查时测量体重,根据出现的副作用事件记录评价安全性。

研究评估

    研究的第一终点为2年治疗中身高的测量。以相对于第一年未治疗sga矮身高儿童的身高增长评价治疗的效果。第二个终点包括每年治疗后的身高sds,治疗过程中的胰岛素样生长因子i(igf-i)和胰岛素样生长因子结合蛋白3(igfbp-3)水平,以及空腹葡萄糖、胰岛素和糖基化血红蛋白(hba 1c )水平。根据不同国家适宜人群参考标准计算身高sds。通过与健康参照人群数据的比较将igfi和igfbp-3转换为sds。

    igf-i和igfbp-3、葡萄糖、胰岛素和hba1c集中在德国实验室测量。

统计分析

    使用混合效果模型(ancova)进行身高增长以及其它有效性变量的统计学分析,排除年龄、性别和治疗持续时间的影响。假设每一年的年龄和治疗持续时间的影响为线性。第一年未治疗儿童的身高增长为未治疗儿童的基准参照,病人个体开始身高和每年的生长速度包括在随机影响之中。

    所有检验采用2-尾f检验,取5%的显著性水平。随机化的比例为1:1,每一组中至少50名病人,以检测90%的连续和断续治疗组病人身高增加0.75cm的差异,显著性水平在0.05。为了第三治疗组比较的目的,并考虑到20%的研究丢失率,需要180名病人参加研究。在本研究中有151名病人随机化分组,51名接受连续低剂量gh(0.033/0.033 mg/kg/day),51名接受断续高gh剂量(0.100/0 mg/kg/day),45名病人在第一年未治疗而在第二年接受中等剂量的gh(0/0.067 mg/kg/day)。以所有的病人确定安全性,对149名病人(n = 51, n = 51, n = 47)进行有效性分析。

结果

病人的人口统计学变量

    表1为基线数据,所有病人为青春期前,治疗组间的生活年龄(ca)、骨龄(ba)、性别分布和生长学数据不存在差异。


有效性

    身高的增加:身高的增加定义为研究第一年中未治疗sga儿童身高增长之上的部分。2年后,连续低剂量组(4.9±0.5 cm)和断续高剂量组(5.1±0.4 cm)之间的身高增加平均数相似(组间差异=0.2,95%ci = –0.8至1.2, p = 0.702)。在研究的第一年,断续gh治疗组的身高增加平均数高于连续低剂量组(6.5±0.2对3.3±0.2 cm;图2),未对在一年时的治疗差异进行统计学估价。


    在治疗第二年,断续高剂量组病人停止治疗后生长速度下降,身高的增长低于预期,身高增加少于第一年未治疗的儿童(–1.4±0.3 cm, 95% ci = –2.0~–0.8 cm;图2)。中等剂量组在第二年gh治疗后病人身高增加(5.1±0.2 cm)与其它治疗组第二年的身高增加无显著性差异(p = 0.604,图2)。

    在治疗的第一年中身高增加具有剂量依赖性,断续高剂量组身高增加的最多(低剂量组第一年: 平均数 = 3.3 cm, 95% ci = 2.9–3.7 cm; 高剂量组第一年: 平均数 = 6.5 cm, 95% ci = 6.0–6.9 cm; 中等剂量组第二年: 平均数5.1 cm, 95% ci= 4.7–5.6 cm; p<0.0001)。

    身高sds:在研究的第一年,断续高剂量组的平均身高sds增长最大(表2)。2年后,治疗组间的平均身高sds增长无差异(表2)。2年后各治疗组病人身高达到人群正常范围的比例相似


安全性

    不利事件:所有剂量组病人对gh治疗完全能够耐受,在连续低剂量组61%的儿童报告了不利事件,断续高剂量组67%,中等剂量组71%。大部分不利事件(349/358,73.5%)的严重程度为轻微至中等,最普遍的事件(57%)为儿童期感染。发现16例严重不利事件,其中3例可能与gh治疗有关(在0.100/0 mg/kg/day剂量组报告1名病人抽搐和癫痫,0/0.067 mg/kg/day组1名病人出现视神经乳头水肿)。在完全恢复或癫痫病情稳定后,有两例病人暂时停止gh治疗。

    骨龄:基线时治疗组的平均ba∶ca为0.8±0.2,在第二年所有治疗组达到1.0的正常值。

    igf-i和igfbp-3:表3中列出了血清igf-i、igfbp-3和igf-i sds浓度,由基线至gh治疗2年中,绝对浓度和sds均增长。在停止gh治疗时,这些参数的水平下降,返回到近基线值。在断续高剂量组第二年以及中等剂量组1年后,平均igf-i sds超过了正常参考范围(–2~2 sds)。

    空腹葡萄糖、胰岛素和hba1c水平:在gh治疗中平均空腹葡萄糖水平升高(表3)。断续高剂量组在第二年停止gh治疗时,平均空腹葡萄糖水平下降到研究前水平(表3)。在治疗期间,胰岛素水平也增加(2.6~24.9uiu/ml)。在第二年,高剂量组停止治疗后胰岛素水平下降。在治疗期间未观察到hba1c的临床变化(表3)。两例不严重的不利事件与葡萄糖代谢有关,连续低剂量组的1名病人hba1c水平增加,超出了正常参考值范围,断续高剂量组的1名病人出现高血糖。


讨论

    在我们的研究中,2年的gh治疗改善了sga出生的严重生长延迟儿童的身高增长。在2年后,连续低剂量组与断续高剂量组方案之间的身高增长无差异。本文所报告的连续低剂量治疗2年后的身高增长与使用类似剂量的研究报告相一致。本文报告的断续治疗结果也与其它比较断续和连续治疗的研究一致。

    在我们的研究中,高剂量组间断gh治疗后出现了生长的下降。但是,与研究中总的身高增长相比,下降幅度有限。其他作者曾报告,sga儿童停止gh治疗后身高生长速度或身高sds下降。有趣的是,我们研究中,1年后开始gh治疗的中等剂量组与连续低剂量组之间的平均总身高增长无差异。

    病人研究中各治疗组约一半的儿童2年后身高>-2 sds。

    我们发现第一年身高增长的剂量依赖性,与已发表的gh对青春期前sga儿童有效性的报告一致。也与其它对特纳综合症、gh缺乏,以及sga病人的研究相似,连续gh治疗组第一年的身高增长大于第二年。这种现象可能是多种因素所致,包括生长板对gh和/或igf-i长期暴露而敏感性下降。

    在本研究中,未出现与儿科人群应用gh安全性有关的新问题或未知问题。在3名可能与gh作用有关的严重不利事件中,出现癫痫的病人有脑溢血病史。视神经乳头水肿病例,虽然不能排除与gh治疗的因果关系,但未查出良性颅内高血压的证据(经ct和mri)。和其它的研究一样,我们也发现gh治疗中igf-i和igfbp-3水平的增长存在剂量依赖关系。在gh治疗中以及在追踪期没有观察到扰乱糖代谢的临床不利事件。与其它研究报告一样,虽然gh治疗中空腹葡萄糖和胰岛素水平增加,但这些变化在停止治疗后是可逆的。在其它研究中曾经报告胰岛素与葡萄糖的比例发生变化,但大部分葡萄糖耐受性损害可能是暂时的,葡萄糖耐受性没有发生变化。

    在基线时ba延迟于ca,但在gh治疗中ba提前,导致2年时的ba∶ca比值正常。其它作者也曾报告gh治疗中ba的有类似增长。

    总之,gh处理的连续低剂量与断续高剂量方案引起2年后身高sds的增加相似,高剂量治疗1年后停止治疗生长速度下降,导致这一年中的身高总增加低于预期数值。我们的结果也提示,中到高gh剂量治疗方案为晚开始gh治疗者提供了有价值的选择。

 


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