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导致矮身高的gh-igf-i轴缺陷连续谱-诊断与治疗的挑战


时间: 2021/3/1 10:10:07 浏览量:13 字号选择: 分享到:

前言

    与生存相关联的多种基因总效应的表达过程引起正常人的线性生长。生长激素(gh)-胰岛素样生长因子(igf)-i轴包括了gh分泌的cns控制至关键的效应蛋白-igf-i的作用。该轴所包括的机制是复杂的,并易受发育异常、瘤、损伤、环境侵害和遗传缺陷的影响(表1)。大量的动物研究和人类试验证据证明,人类胎儿和儿童期的正常生长需要该轴的完整性。


    我们首先讨论gh-igf-i轴对生长重要性的证据,然后报告该轴内缺陷谱的概念,讨论具有普遍igf-i缺乏特征的gh缺乏(ghd)至gh抵抗的缺陷。本文的主要目的是阐明该轴的临床缺陷的定义、鉴别和处理。

人类生长中的gh-igf-i轴

    gh的作用受到igf系统(包括igf-i、igf-ii、igf结合蛋白)、igf受体(igfr)和独立于igf的gh直接作用的共同影响。最初的“生长调节素假设”提出,gh与其受体结合,刺激对生长有独立影响的igf-i的生成。后来的“双效应器假设”提出,gh和igf-i均为生长板所必需。体外骺软骨系中的前体结合研究证据支持了gh具有直接的促进生长作用。在肝igf-i敲除小鼠,血清igf-i的下降对体长相对无影响,因而也注意到了局部igf-i生成的重要性。循环系中igf-i与igfbp-3和酸性不稳定化合物(acid-labile subunit,als)结合的三元复合物完整性也是igf系统的重要功能。在als敲除鼠和人类als缺乏病人,尽管igf-i循环水平下降,但仅表现出轻微的生长损害,可能反映了局部igf-i生成的存在。出生前的生长主要受到营养供给的调节,营养因素影响胎儿的igf-i生成,可能也影响到igf-ii。打靶破坏鼠igf-i或igf-ii基因导致胎儿生长下降40%。人类igf-i正常生成的重要性得到igf-i基因突变病人出生前的生长障碍所证实。igfr敲除引起胎儿大小减少50%的研究也证实了igf-i的重要作用,这种影响也存在于igfr基因突变的人类。出生后的生长取决于gh受体(ghr)刺激igf-i生成的的相互作用,这由遗传缺陷引起先天性ghd和ghr基因突变病人igf-i严重缺乏所证明。

gh-igf轴缺陷谱

    gh-igf轴的功能可能受到许多位点出现缺失的扰乱。与流动的河流相似,河流的源头就相当于控制gh分泌的因素,在一系列相互作用后,河流的入口与igf-i的输送和作用相似。与人类许多表型相关的遗传缺陷的报告阐明了生长生理学的许多方面。该轴的单一缺陷可能影响下游基因和蛋白,引起内分泌的紊乱,导致异常的表型。例如,不能生成正常igf-i的ghd病人后来的身高较矮,或是ghr缺失病人有类似的igf-i缺乏,导致生长障碍。严重的先天性ghd和gh抵抗病人临床表型很难鉴别区分。

    gh-igf-i缺陷表现为ghd至gh抵抗的连续谱(图1)。严重ghd位于一端,而严重gh抵抗位于另一端,身高的差异贯穿全部连续谱,在两极端受累最严重。特发性矮身高(idiopathic short stature,iss)可能包括了某些轻微ghd和gh抵抗的儿童,位于两实体的中间(图2)。然而,这样表示iss群体gh敏感性的连续性可能过分简单了。事实上,在ghd和gh抵抗病人的敏感性变化谱可能更明显。

    在连续谱相反的两端以及许多处于中间位置的病人,主要生化异常是igf-i缺乏,根据位置和缺陷的性质不同,其范围由严重到轻微(图2)。


gh-igf轴连续谱中的igf-i缺乏

gh缺乏

    在ghd病人,gh-ghr的结合下降和gh信号转导对igf-i基因转录的刺激低下引起igf-i、igfbp-3和als缺乏。血清igf-i水平与ghd程度相关,而且与刺激试验中gh峰值正相关。在轻微ghd和iss儿童,igf-i水平重叠。

特发性矮身高

   iss包括了环境的和分子学异常的集合,其中某些病因在gh-igf-i轴内,25-50%儿童的igf-i水平<-2 sds。杂合ghr突变是否可能引起矮身高的问题尚未得到解决。对于大部分ghr突变来说,虽然某些罕见缺陷表现为显性阴性方式,但支持这种主张的资料相对不充分。厄瓜多尔e180杂合突变的成年人与正常对照组之间的身高无差异。

    在gh分泌正常的iss病人,igf-i缺乏支持了gh部分抵抗贡献于矮身高的提议。但是,对低igf-i水平的解释必须谨慎,因为iss儿童可能营养不足,或只是简单的体质性生长延迟。然而,全国协作生长研究(ncgs)中1955名身高<-2 sds 和 igf-i <-2 sds儿童的数据表明,60%的有正常gh水平;在107名矮身高儿童中,26%的儿童gh正常而igf-i<-2 sds,这些数据提示某些igf-i缺乏儿童被分类为iss。

gh抵抗

    从gh-igf-i轴连续谱到gh抵抗,存在宽大范围的缺陷(表1)。本文讨论的是主要的缺陷,而非营养不良或炎症慢性疾病引起的gh抵抗。igf-i缺乏是gh抵抗的不变结果,但是gh抵抗病人的表型和生物化学特征有相当大的不同,由一般的矮身高到极端的生长障碍。

    gh受体突变 已经鉴别出60多种纯合和杂合ghr突变,表型范围由无畸形特征轻微矮身高至laron综合症。甚至在典型的gh不敏感性病人(gh insensitivity syndrome, ghis)也存在表型和生化的可变性。厄瓜多尔e180 ghr拼接突变的ghis病人,成年身高的范围在-5.3至-12sds。

    在严重ghis组群中,基因型与表型之间不存在显著的相互关系,但血清igf-i与igfbp-3水平和身高sds正相关。在引起额外假外显子的内含子突变的亚组也有可变的身高,其范围在-3.3sds至-6sds。有轻微表型的是那些显性阴性ghr突变的病人。

    gh受体后和als缺陷 在2003年,报告了首例ghr后信号转导级联的分子缺陷。因为gh抵抗与免疫缺陷相关,这种纯合stat5b缺失引起严重的生长障碍。stat5b蛋白为gh作用和细胞因子信号转导所必需,因此出现生长和免疫的双重疾病。在2004年,domene报告了首例als基因纯合突变,至今已经报告了20多例。als缺乏表型与不能形成循环igf-i,igfbp-3和als三元络合物而严重缺乏的轻度生长障碍相关,某些病人也存在胰岛素抵抗。

    igf-i和igf-i受体突变 2003年,在gh-igf-i轴内更远的下游,199610和igfr鉴别出了igf-i基因的突变。二者缺陷引起胎儿和出生后的生长障碍。进一步的研究扩大了它们的表型。目前已经报告了引起igf-i分子失活的igf-i基因点突变,并提示杂合子对生长的影响。最近,报告了一名新的纯合错义突变igf1引起轻微表型的儿童。最近又报告了igfr杂合突变,伴随15q的缺失。

可能有gh-igf-i轴缺陷病人的检测调查

    矮身高儿童的评价应当遵照临床和生长学评价范例,进行能够得出诊断和治疗的一般和内分泌学的调查,图3为这种调查评估的方案。

    生长学评价至关重要,可确定生长缺陷的严重性,并发现做进一步调查的症状。该轴有缺陷的大部分病人身高低于父母靶身高,以及预测成年身高低于正常。再加上身高速度异常则进一步说明需要详细的评价。最近的研究详细报告了矮身高儿童的评价,在内分泌检查前要仔细排除非内分泌疾病,并细心检查微小的骨发育异常。


内分泌调查

    gh-igf-i轴的调查包括gh分泌和igf系统的测定。如果儿童生长学不正常或基础igf-i水平未达到年龄平均数以上,建议进行gh刺激试验。传统上,使用<10 ng/ml的gh峰水平来支持ghd儿童的临床诊断,做出ghd诊断后应当做下丘脑-垂体mri扫描。

    虽然igf-i水平受到营养、并发疾病和青春期的影响,但也应测定基础igf-i水平。在最初的评价中,增加igfbp-3的不多,除非是3岁以下的儿童,低igfbp-3有助于诊断ghd。在临床中应用igf-i和igfbp-3,使用可靠的测定方法和标准数据是重要的,建议用性别、年龄、青春期和营养状况进行调整。

对gh分泌正常儿童igf系统的进一步评价

    在证实生长异常、gh分泌正常和igf-i缺乏后,可诊断为gh抵抗。但是,这些检查并未阐明病因,通过测定igfbp-3、als和gh结合蛋白(ghbp),并同时进行dna分析可确定缺陷的种类,临床医生可参照als厂商提供的和内部确定的ghbp标准数据。不同gh抵抗疾病的特征见表2

    在ghr缺陷,虽然随突变类型而异常程度不同,但igf-i、igfbp-3和als下降,也影响ghbp水平(表2),假外显子突变或显性阴性杂合突变的病人可能激素缺乏程度较轻,而且ghbp正常。

    stat5b和als突变引起严重的igf-i, igfbp-3和als缺乏,而igf-i和als正常。但是,igf-i无活性病人igf-i水平增加。igf-i受体(igfir)突变病人的igf-i正常或增加。大部分igf-i严重缺乏病人的gh分泌是升高的(表2)。但是,大部分iss儿童或轻微原发性igf-i缺乏儿童有正常的gh,而不是增加。不过,基础gh水平或刺激试验中gh升高则提示有igf-i缺乏的遗传性病因,如ghr假外显子突变病人的表现。


igf-i生成试验

    背景资料 igf-i生成试验(igf-i generation test,igfgt)的原理是重复注射外源性gh引起igf-i、igfbp-3和als分泌的增长。在ghd病人,igf-i的反应程度不能令人信服地预测gh治疗的生长反应,也未确立标准数据,因而不能用于这种目的。在ghis被证实并以igf-i治疗后,才又对igfgt产生了兴趣。曾有研究报告,试验的标准为igf-i和igfbp-3不能分别增加到>15和400 ng/ml以上。但是,随着gh抵抗谱的逐渐清晰,对于轻微受累的病人来说这些标准似乎太严格,甚至在严重ghis的病人,应用gh后的igf-i增加范围在<20至58 ng/ml,igfbp-3的范围在95至1762 ng/ml。

    改进igfbt以诊断轻微gh抵抗的研究证明,iss病人产生了低于正常的反应,igf-i缺乏和gh分泌正常的病人生成igf-i的能力异常。但是使用低剂量gh的实验方案未见诊断gh抵抗的敏感性增加。

    解释与使用 igfgt提供了gh药物刺激,但未证明igf-i的反应与非ghd病人gh治疗的生长反应相关。igfgt试验中的igf-i反应不能预测gh治疗的有效生长反应或igf-i治疗中的无效生长反应,因此,尚不能推荐igfgt作为常规gh抵抗的检测方法,其主要的价值是证实极端或严重ghis。

遗传调查

    根据家族史或临床与内分泌特征,预期矮身高病人有遗传学病因时,应当检查有关的候选基因(表1)。分子学诊断可确定gh-igf-i轴缺陷的类型,但是,特定治疗的适应症将依赖于儿童的生长学特征、内分泌紊乱的程度和现有的适当治疗方法的有效性。

促进生长激素治疗的适应症和选择

    大量文献报告了引起矮身高的gh-igf-i轴缺陷的治疗,我们的目的不是对其进行概述,而是重点报告新数据,指出当前有关儿童治疗的争论。

gh缺乏

    对ghd儿童的治疗已有广泛的综述,数据来自几个大数据库(kigs, ncgs)。这些数据表明,特发性ghd病人的gh治疗可使成年身高在父母身高范围之内。在一项密切监测的瑞典病人的研究中,以每周0.22–0.23 mg/kg的gh治疗达到了-0.32 sds的平均成年身高,相当于父母身高中值。

    生长反应的评价标准 对gh治疗产生不同的反应导致了模型的建立,用来预测gh治疗的生长反应,显著性的预测因素有年龄、gh剂量、ghd的严重性和第一年的生长反应。最近,bakker et al.提出了ghd和iss儿童gh治疗第一年的反应靶,可将个体的生长反应与同疾病的平均反应进行比较。这些数据证明,许多儿童未达到赶上生长。作者提出,如果与治疗组平均数相比,第一年的生长速度<-1 sds,应当审查其诊断、检查顺从性,并应当考虑是增加gh剂量还是停止治疗。

    根据体重确定gh剂量可能已经过时了,更可取的是个体化的gh剂量,应当考虑第一年的生长反应,性别以及治疗过程中igf-i和igfbp-3的变化。在治疗过程中监测igf-i水平可得到更高的治疗效果。例如,cohen et al.证明igf-i缺乏的青春期前儿童(平均igf-i水平为-3.56 sds),应用使igf-i保持在 2.0 sds的gh剂量引起了更大的显著性增长。

特发性矮身高

    在连续谱中,iss病人可能处于ghd与gh抵抗之间(图1)。在2003年,批准对iss病人(身高<-2.25 sds)以gh治疗,但并未被欧洲emea所批准。法律许可的差异指出了对这样异类矮身高儿童gh治疗的效果质量、临床受益和成本-效果的看法不同,也已经对这一问题的相关文献进行了广泛的综述,发表了iss儿童处理的指南。

    将gh作为唯一的iss儿童治疗方法尚需进一步的研究。正前所述,图3中的诊断方案可鉴别出gh分泌正常而igf-i缺乏的iss儿童。如果这样的儿童有真实的说明身高长期不良预后的生长学异常,可以有几种方法进行治疗。

    第一种治疗方法是以每天50ug/kg的gh治疗,并监测生长反应,评价有效性和安全性。现在已经明确,iss的生长反应较差,预测模型说明,开始治疗时的年龄和治疗第一年的生长速度影响长期结果。但研究表明,虽然使用了较高的剂量,但成年身高仍然存在明显的剂量效应。如果不满意gh治疗的生长反应,儿童又表现出gh抵抗的特征时,只要符合igf-i的应用标准,就可考虑应用igf-i治疗。

    但是,iss可能并不需要激素治疗,gh治疗中增加身高的心理学益处也未得到证实。一个主要的治疗选择是不进行激素治疗而是寻求临床心理学医生的支持,为儿童提出“应对机制”。

gh抵抗

    在某些iss病人可能诊断出gh抵抗或原发性igf-i缺乏,这样的病人以gh治疗不会产生有利的生长反应,因此,可以igf-i替代治疗。igf-i治疗始于1980s,但应用的药品供应是非正式的,直到最近才得以保证。

    以igf-i治疗因ghr缺陷引起严重gh抵抗病人的早期临床试验证明,当以每天两次80-120ug/kg剂量处理时具有促进生长的效果。向fda提交的积累长达12年的长期生长数据来自于北美。在2005年, igf-i被批准用于治疗严重igf-i缺乏(igf-i<-3 sds,身高<-3 sds,gh浓度正常)。在2007年,欧洲医药评估管理局(emea)批准igf-i用于同一适应症(igf-i<2.5th百分位数)。

    gh抵抗谱比纯合单基因缺失病人更为广泛。主要的诊断挑战是符合fda和emea分类的、引起矮身高并有身高长期不良预后的分子学缺失的类型和范围。也需要确定对这些宽大范围病人的最佳治疗处理。以igf-i治疗igf-i缺乏病人的临床对照试验报告了生长反应的范围,进一步的分析可以预期哪些病人最获益。更好方法是igf-i与gh结合治疗。有充分的理由认为,这样的方法优于单独使用igf-i或gh的治疗,特别是对那些既非极端ghd也非gh抵抗的病人。使igf-i、以及igfbp-3和als保持正常水平可以增强gh的直接促进生长的效果,而且,igf-i的胰岛素样作用可以改善gh的抗胰岛素作用,而降低长期的胰岛素抵抗。最近已经发表了对矮身高病人使用gh igf-i治疗的对照研究的初步资料,证明了其促进生长的短期效果。但在目前,说这样的治疗方法是安全的还为时过早,结合治疗的有效性无疑也需要进一步确定。

结论

    由于gh-igf-i轴在人类线性生长中的重要基础作用,该轴的许多缺陷引起生长的损害,导致儿童期和成年的矮身高。通过对生长学异常儿童的各项检查可得到一种诊断,特别是对那些极端病例,并可得到内分泌异常的解释,这些诊断与解释需要通过治疗作用来进一步验证。在宽大范围的gh-igf-i轴缺陷中,虽然igf-i缺乏的程度不同,却是一种普遍的表现。但是,许多儿童的确切病因仍不确定,这是对内分泌学、分子学和治疗学的挑战。我们提出的缺陷表型相互重叠的、由ghd到gh抵抗缺陷连续谱的概念,可能有助于临床医生选择适当的检查和治疗处理。

 


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