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促生长素抑制素类似物201-995对高身高男孩的治疗—对最终身高的作用


时间: 2021/2/26 11:38:50 浏览量:2 字号选择: 分享到:

前言
    高剂量的性类固醇仍然是高身高男孩的常规治疗方法。但长期效果难以估价而仍然不清。治疗窗口限于青春期,如果在更早年龄上开始治疗效果最好。但仍存在不引起早熟或青春期过早而降低生长的治疗需求。促生长素抑制素可能具有这样的治疗潜力。促生长素抑制素是下丘脑生成的一种神经肽,通过门脉系统的脉管网有效抑制垂体的生长激素(gh)释放。而且,也已提出促生长素抑制素类似物201-995对骨生长和代谢具有局部的调节作用的假设。几个研究组报告了sms在高身高治疗中的作用,降低了许多儿童的短期生长速度。但尚无sms治疗对生长速度和最终身高的长期结果研究。本文报告了我们以sms治疗高身高的经验以及sms对最终身高的作用。
病人与方法
    我们研究了sms对15名高身高男孩生长的影响。受试者符合研究的条件为使用bayley & pinneau法预测的成年身高(pah)在197cm以上。在16名男孩中,有一名在1年后跟踪丢失,未包括在本文分析之中。其余15名男孩的诊断为,12名体质性高身高(constitutional tall stature, cts),2名马方(marfan)综合症;1名为脊髓栓系(tethered spinal cord, tsc),其pah189cm,在进行降低生长治疗,由于tsc出现神经学症状的恶化。所有男孩为46 xy。
    在治疗前1年和治疗中的每3个月进行一次标准的人体测量。当前1年身高增长不足0.5cm时记录为最终身高。每次随访时根据tanner标准评价青春期发育分期。由两名有经验者,使用greulich & pyle (gp)方法评价骨龄(ba)。使用荷兰标准,以标准差分值(sds)表示身高。根据gp骨龄,使用身高潜力指数(iphgp)法和bp方法预测成年身高。开始时每6个月,以后每年测量一次自由甲状腺素和胰岛素样生长因子(igf)-i。在开始sms治疗前、后监测gh分泌。
    由男孩本人或其父母,在晚上皮下注射sms。开始剂量为青春期前男孩0.05mg sms,青春期男孩0.15mg。对于gh分泌和身高速度未下降50%的男孩,将青春期男孩sms剂量增加到0.15mg、青春期男孩增加到0.25mg。某些男孩因副作用而不能增加剂量。
    在8名男孩,开始sms治疗(平均间隔18个月,范围6-30个月)后给以雄性激素诱发青春期。为了降低最终身高,对5名男孩在sms治疗(平均治疗持续时间17个月,范围12-21个月)前给以雄性激素。由两名医生根据临床情况作出开始雄性激素治疗决定。为了分析,将男孩分为两组:组1(n=10)仅接受sms治疗或在之后6个月或12个月开始雄性激素,仅在无雄性激素治疗期分析生长速度(hv)。组2(n=5)为sms治疗前接受雄性激素。表1为这些男孩的临床特征。
在9名男孩进行了夜间12小时gh分泌研究。9名在治疗前,其中4名在开始sms治疗1天后,其中5名在sms治疗3个月后。为了进行gh研究,儿童在上午住院,允许正常活动,在晚上7点时,静脉留置导管并与取血泵连接,在晚8点至第二天早8点期间每20分钟更换含有肝素的采血管,冰水保存,测量血浆gh。
    男孩或其父母知情同意。
激素测定
    使用国际who人gh 80/505标准,以直接ria测量血浆gh浓度。在gh浓度为4.7, 10.6, 20.8和53.5 mu/l时批间变异系数(cv)分别为9.2, 7.8, 5.0 和6.0%;gh浓度在1.0和60 mu/l (n = 40) 的样本重复测定时,批内cv为5.1%,可检测下限为0.2mu/l。
在酸化和硅石c-18提取血浆样本后,以内部ria方法测定igf-i。使用固相第二抗体分离结合与自由蛋白。使用兔抗血清可忽略与igf-ii的交叉反应。在浓度5和50 nmol/l之间重复测定的批内cv为5.7%;在igf-i浓度8.4,29.8和41.7nmol/l时批间cv分别为9.4%,8.4%和6.5%;测定灵敏度为7 pmol/l。根据我们依骨龄标准值,igf-i

    水平表示为sds。
12小时夜间gh分泌分析
    使用pulsar2.0版分析gh数据,得出平均gh值。
    使用rose et al.方法获得gh浓度的平均数和95%区间(ci),进行平均数比较。为了应用我们gh测定数据的标准值,与hazleton washington实验室交换样本进行测定,然后构建回归曲线计算标准值的95% ci。我们测定的平均夜间gh水平95% ci为9岁以下青春期前男孩6.5–21.2 (平均10.5) mu/l,9岁以上青春期男孩6.5–23.3(平均10.8) mu/l。青春期男孩的平均夜间gh水平范围在11.6 mu/l (tanner 2期)至17.2 mu/l (tanner 4期)。使用这标准值,将平均gh水平表示为年龄和tanner分期的sds。

统计
    以wilcoxon符号秩检验分析pah与达到成年身高之间的差异。
结果
    15名男孩的平均年龄为12.3岁(范围8.5-15.8岁)。平均sms治疗时间为33个月(范围12-66个月)
短期效果
    表2为无雄性激素治疗男孩治疗第一年的身高生长速度(hv)。除1名外,开始治疗后所有男孩hv下降。在sms治疗第一年,有一半的男孩骨成熟延迟(ba/ca < 1)。

长期效果
    表3为sms治疗降低最终身高的效果。在最终身高时,根据iphgp方法组1的治疗效果为-0.8cm(范围 0.3至 1.6cm),组2的平均变化为 1.4 cm (范围 0.3 至 1.6cm)。根据bp方法,组1平均变化为 4.9 cm (范围–0.至 10.2 cm),组2平均变化 5.4cm (范围 1.2至 9.7 cm)。在所有男孩,根据bp的平均变化具有统计学显著性,所有组2的病人最终身高下降。

内分泌学
    在12小时gh分析中,平均gh水平表现出宽大范围,由在正常范围内到低于年龄和tanner发育分期的平均数下的-2sds。平均gh水平为开始治疗前9.5 me/l (范围 2.3–20.1) (n = 9),sms治疗中4.7 me/l (范围0.2–10.0) (n = 9)。开始治疗前,以sds表示的tanner分期平均gh水平–1.2 (范围–3.9 至 1.2)。在sms治疗第一天后,4名男孩第二次观察的平均gh sds为-3.3,3个月后的5名男孩平均sds为-3.6。
治疗开始时,平均igf-i sds为 0.4 (范围–1.1至 3.9),治疗6个月后平均igf-i sds为–1.1 (范围–2.1至 1.9),治疗24个月后为–1.0 (范围–2.1 至 2.0)。sms治疗1年后,平均自由甲状腺素水平由12.4 pmol/l下降到8.6 pmol/l,治疗2年后下降到9.9 pmol/l (正常值 8–22 pmol/l)。在治疗期间,所有男孩都未出现甲状腺机能减退,停止sms治疗后自由甲状腺素恢复到治疗前水平(11.3 pmol/)。
副作用
    sms是非常可耐受的,未出现因副作用而停止治疗的病人。观察到了暂时的腹泻,15名男孩中的6名在开始时有腹部不适感。在3名病人诊断为无症状的胆微石症。
讨论
    本文数据证明,在sms治疗的头12个月降低了高身高男孩的hv,证实了以前的研究结果,对成年身高的效果不太明显。毫无疑问,效果依赖于所使用的成年身高预测方法。bp方法倾向于过高预测,而iphgp倾向于过低预测,但却是最可靠的预测成年身高的方法。在本文这些男孩的降低身高治疗的平均效果是有限的,因为这些男孩的平均骨龄为13岁,其效果小于常规雄性激素治疗。
    我们的研究首次报告了sms的长期治疗及其对成年身高的效果。hindmarsh et al.报告了5名病人sms治疗2年后的最终身高,与我们的数据一致,表现出了sms治疗所具有的大小有限的可变效果。他们提出,在年龄较小的儿童治疗效果更好。在我们的研究中,也同样是年龄较小儿童的效果较好。但必须看到,年龄较小儿童的治疗在5年以上,因为治疗持续到最终身高。就像其它作者所建议的那样,在青春期开始时未停止治疗。
    我们发现gh分泌有明显的异质性,某些人甚至有低水平的gh分泌,这一点已经有所报告。虽然我们研究的受试者数量有限,但平均gh水平明显存在很短期的下降,其影响持续3个月。对igf-i水平的跟踪表现出持续2年的下降。根据平均基线igf-i水平、对平均gh和igf-i水平的阴性作用、sms对降低成年身高有限效果,gh作用似乎是不太重要的体质性高身高的病因。
    我们并未观察到类似tauber et al.所报告的骨成熟度加速,在tauber et al.的研究中,以高剂量sms治疗了10名青春期的青少年。如同以sms治疗所预期的和以前关于sms抑制tsh水平的报告,我们发现了对自由甲状腺素水平的持续而可逆的影响,但变化的幅度有限,因此我们难以认为,是甲状腺功能的变化引起了某些男孩的骨成熟延迟。
    本研究的局限性为男孩治疗情况不同。但是,我们一直在hv和/或gh分泌的指导下,努力增加sms剂量。我们认为,由于频繁的副作用,有时不能增加剂量。在青春期进程缓慢的情况下,以同样的方式给以额外的雄性激素治疗。因此,我们提出,这些数据提供了有价值的对sms治疗对高身高男孩成年身高效果的了解。就我们所研究的范围(年龄和策略)内,我们认为不存在sms作用的治疗策略。
    我们结论,虽然短期效果显著,sms的长期治疗未降低成年身高,充分确认了高身高中的sms治疗。


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