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影响生长激素gh治疗儿童第一年和第二年生长反应的因素—— 一项观察研究的分析


时间: 2021/1/4 10:12:29 浏览量:5 字号选择: 分享到:

1 前言

    生长激素(gh)至少部分地通过增加胰岛素样生长因子(igf-i)的生成来促进线性生长。美国食品和药物管理局(fda)批准的重组人生长激素适用症包括,由于gh缺乏而生长障碍的儿童,以及努南综合症(noonan syndrome, ns)、特纳综合症(turner syndrome, ts)、普拉德-威利综合症(prader-willi syndrome, pws)矮身高儿童,2~4岁未达到正常生长范围的小于孕龄儿(born small for gestational age, sga)出生的矮身高儿童,慢性肾功能不足儿童,在平均身高以下>2.25 sds的不能赶上生长的特发性矮身高(idiopathic short stature, iss)儿童。

    已经证明gh治疗对gh缺乏的儿科病人有显著效果,增加短期生长和成年身高,但治疗效果是可变的。回顾对4岁以下gh缺乏儿童的gh治疗结果表明,平均达到的成年身高在人群平均数以下1 sd。也有报告证实,对gh缺乏儿童的gh治疗结果接近正常成年身高,有正常的骨量峰值,并可能降低心血管疾病的风险。10项以gh治疗iss儿童随机临床试验结果的元分析(meta-analysis)表明,短期(1年)身高增长的范围由0至0.7 sds,而且这种治疗也改善了近成年身高(near-adult height)。但是,尽管有这样的增长,病人达到的身高与正常身高相比仍然较矮。在4项研究的元分析中包括了365名ts病人,gh治疗显著增加了1年和2年的生长速度。一项报告ts成年身高的试验结果说明,61名gh治疗病人的平均身高148cm,43名未治疗病人为141cm。

    许多研究结果说明,特定病人因素,例如年龄和性别,可能显著影响对gh治疗的反应。在对111名gh缺乏的青春期前矮身高儿童对gh反应的评价表明,青春期前男女对0.025、0.05或0.1mg/kg/d剂量的生长学和生物化学反应不同,男性出现线性剂量反应,而女性对0.05mg/kg/d剂量,线性生长和igf-i标准差分值(sds)出现明显的平台反应。某些注册研究和建模研究提示,性别对gh治疗的生长反应水平具有一定的影响。

    诺德人生长激素适用于因ghd而生长障碍,与ns和ts有关的矮身高,sga出生的并在2-4岁未赶上生长的矮身高儿童的治疗。成年或儿童期开始的成年ghd也是它的适应症。自从2002年以来,answer(美国诺德生长激素研究)项目已经搜集了接受诺德生长激素治疗病人的信息,根据参加项目的医生的判断,决定病人是否应用诺德生长激素,可能包括了gh适应症的其它诊断疾病。本文使用answer项目注册中以诺德人生长激素治疗的儿科病人数据,来评价与基线身高标准差分值(hsds)相比所出现变化的性别、青春期和年龄差异。

2 受试者与方法

2.1 answer项目注册

    本文的分析数据来自answer项目注册,采集美国以诺德人生长激素治疗病人的长期有效性和安全性资料。answer项目注册分为初次和非初次gh治疗的病人进行登记,参加项目的医生以answer报告格式输入病史和身体检查数据。为达到本文的分析目的,包括下列类型的病人:(1)ghd(单独性/特发性),(2)多种垂体激素缺乏(mphd),(3)ts,(4)sga,(5)ns,和(6)iss。分析中仅包括了初次gh治疗病人的结果。

2.2 answer项目注册的数据搜集

    在初次检查时,研究者搜集基线hsds、体重、治疗前骨龄、tanner等级(根据乳房和阴毛)、刺激的血清最高gh浓度、血清igf-i  浓度。门诊跟踪搜集的数据包括gh剂量/次数,身高,体重、tanner等级和igf-i浓度。

2.3 分析方法

    初次治疗病人的数据依据基线、1年、2年分别进行分析。以每3个月的间隔搜集每时间点的数据。根据疾病控制和预防中心提供的公式计算hsds(z分值)。使用下列规则排除病人:基线年龄<0或>18岁,基线hsds小于-5或大于 2,基线身高<35或>200cm。如果基线和随后测量中的关键变量出现不可能数值时受试者被排除(根据这些标准,被排除的受试者为3.77%)。

    数据分析包括由基线开始,在gh治疗1年时、2年时的hsds变化(δhsds),按性别、青春期状态(tanner等级)或治疗开始年龄的δhsds,和分性别的δhsds的最小二乘法分析。青春期发身状况由医生评价,类别如下:青春期前病人(tanner分期i),青春期前/青春期病人(由tanner分期i向ii或更高期的转换)和青春期病人(基线时tanner ii期或以上分期)。为了分析开始治疗年龄,年龄范围定义为,男<11岁或≥11岁,女<10岁或≥10岁。以性别和不同诊断类别分层,以两样本t检验进行δhsds年龄组之间的统计学比较,进行非调整的多重检验。如果p值≤.05认为差异具有统计学显著性。

3 结果

    到2009年十一月,answer项目注册含有5797名初次gh治疗的病人,类别如下:ghd(单独性/特发性)、mphd、ts、sga、ns和iss。

3.1 病人的人口统计学特征

    表1为受试者基线时的人口统计学特征,包括有3870名ghd,355名mphd,382名ts,360名sga,79名ns,和751名iss。表1数据表明,mphd、sga、和ts病人基线年龄一般小于其它疾病类别。ghd和mphd病人的平均gh峰值最低,分别为5.3和3.1ng/ml。ghd、ns和iss病人的基线年龄一般较大。不同诊断类别的基线gh剂量(mg/kg)说明,iss、ts、sga和ghd的剂量稍高于mphd病人,这种情况如同所料,因为mphd病人是最严重的gh缺乏病人。

    虽然ns病人的剂量可能比预期的稍低,但这可能归因于这类病人很少的缘故。每一诊断组男女病人基线hsds也汇总于表1。总体上看,不同诊断组的平均hsds为,男−1.9至−2.6,女−1.9至−2.9。男病人通常有较高的基线hsds,ghd、iss、和ns病人男女基线hsds之间存在显著性差异(分别为p < .0001, p = .0121, p = .0459)。

3.2 gh治疗对hsds的影响

    图1和图2总结了gh治疗对每一诊断类别和每一组中男女受试者的hsds效果。图1a表明了gh治疗对不同诊断类别hsds绝对值的效果,在2年的追踪中所有治疗组病人的hsds都有正向的变化,在1年时δhsds的范围由iss、ts、ns病人的0.4至mphd病人的0.7;在2年结束时,由ns病人的0.6至ghd、mphd和sga病人的1.0。图1b说明了基线、1年和2年结束时的平均gh剂量。在所有的诊断类别中,除了ns在1年结束时剂量有轻微增加外,在2年治疗中一般保持不变。mphd病人2年中接受的gh剂量最低并非以意外,因为与这些病人有更大程度的ghd相一致,以基线很低的血清igf-i和gh峰浓度所说明(表1)。图2的结果表明,治疗引起男女病人2年来hsds的显著变化。除sga外,男女病人治疗结果之间无显著性差异。在sga,男病人治疗第一年的δhsds显著大于女病人((0.69与0.53, p = .016)。

    根据2年治疗中ghd病人是否仍然处于青春期前,进入青春期或已在青春期来分析青春期前和青春期的hsds变化(表2)。在2年治疗中,青春期前的受试者第1年δhsds的变化为0.64±0.53,第2年1.15±0.73;青春期受试者第1年0.48±0.36,第2年0.95±0.56;由青春期前进入青春期的受试者第1年0.50±0.41,第2年0.94 ± 0.53。


    表3为以开始治疗年龄分层的男女受试者的δhsds。每诊断组的年龄较小男女病人一般表现有较大的δhsds。除了努南综合症和sga外,每一诊断组的男女病人说明,开始治疗年龄较小的病人第1年和第2年的δhsds显著较高。除男病人第1年外,在年龄较大和较小努南综合症病人之间的差异无统计学显著性。在不同年龄组的女sga受试者之间也同样无显著性差异。

4 讨论

    answer项目注册受试者gh治疗2年的结果证明了iss、ghd、mphd、sga、ts和ns男女受试者基线以上hsds的增加,iss, ghd, mphd, ns,和sga病人的增加无显著的性别差异,仅sga病人在治疗1年时的δhsds男女之间的差异达到统计学显著性(男>女),尚不清楚是否具有临床意义。

    在本注册分析中观察到,性别对gh治疗的反应一般无影响,与许多其它评价性别对gh治疗反应的影响研究相一致。根据辉瑞国际生长研究(kigs)数据库的分析结果表明,2年或3年的gh治疗对生长速度或hsds的影响无显著的性别差异。在青春期前的慢性肾衰竭儿童,gh治疗的短期和长期生长效果分析也说明无显著的性别影响。在对8018名iss病人以gh治疗7年的生长反应预测因素的评价中,性别对第1年生长速度或基线以上hsds的变化无显著影响。与此相反,包括2852特发性ghd病人的法国注册研究结果表明,女性是gh治疗成年身高增长的显著正向预测因素。

    分析表明,较小年龄开始gh治疗的受试者δhsds显著较大。虽然answer项目注册分析结果提示许多病人开始gh治疗时间比所期望的要晚,但多项研究说明比较早的干涉有更好的生长后果。例如,特发性矮身高儿童诊断和治疗共识声明指出,开始治疗的最佳年龄为5岁到青春期初期。本文分析中,iss儿童开始治疗的平均年龄为11.2岁,接近了建议年龄范围的上限。国际小于孕龄儿咨询委员会的共识声明也同样指出,在9-10开始治疗病人的生长速度可能低于较早开始者,而本文分析中的小于孕龄儿受试者开始治疗的平均年龄为8.4岁。儿童期ghd治疗指南并未提出开始治疗的最佳时间,但较早的生长激素研究学会的建议表明,只要作出诊断就应开始治疗。对于ts病人,目前的指南未提出特定的开始治疗时间,但一篇综述提议在4-6岁开始治疗。特纳综合症研究共识小组指出,只要证实了生长障碍,并与其家庭讨论了治疗的可能风险和益处后,就应开始gh治疗。这个建议与临床试验结果是一致的,这些临床试验表明,早至9个月年龄对ts病人开始gh治疗是安全的,能使身长/身高sds得到显著的改善。在1478名日本ts病人的研究中,1991~1994年期间5岁以下开始gh治疗的病人百分数为5.11%,增加到2000~2004年期间的16.85%,治疗前的平均hsds分别为−3.41±0.87和−3.17±0.79(p < .0001),两个时期的平均开始治疗年龄分别为10.95和8.78岁。


    本文分析的受试者基线数据也表明,所有诊断类别中的女受试者平均基线hsds低于男受试者,在ghd、iss和ns病人这些差异是显著的。这可能是由于治疗转诊的偏差,男孩较女孩较早地识别出矮身高而治疗。这种治疗的偏差被最近ozgrow数据库中1485名澳大利亚儿童的分析结果所证实。美国的结果也表明,gh治疗的男女病人比例为2:1。

    本研究中,所有诊断类别第1年的δhsds范围为0.4–0.7,第2年为0.6–1.0,这与其它gh治疗临床试验结果一致。对有追踪1年数据的10项临床试验的元分析(meta-analysis)结果表明,iss病人的平均δhsds为0.43,4项有2年数据的研究共包括了128名病人,δhsds约为0.7。一项704名ts病人的注册研究中,第1年hsds的增长为0.6。另一项特发性ghd病人的注册研究数据发现,gh治疗3.6年hsds增长1.0,但身高增长的大部分出现在治疗的头2年中。

    本文证实的开始治疗时间的重要性也得到了gh治疗其它儿科病人结果的支持。ranke et al.的一项验证预测特发性ghd病人对gh治疗生长反应的模型的报告中,开始治疗年龄和基线gh峰反应是预测第1年生长速度的最重要的两个参数,第2年和第3年生长速度也主要由前1年的生长速度来预测。虽然本分析的目的不是提出预测模型,但我们的结果是与开始治疗时年龄较小和基线gh峰与第一年生长反应负相关相一致的,特别是在ghd和mphd受试者。最近,在一项对青春期前ghd、ts、或sga病人预测gh治疗2年生长反应的追踪分析中,ranke and lindberg提出了确定第1年δhsds的标准。对于严重ghd(gh峰 < 5μg/l),第1年生长反应δhsds ≥ 0.4为适当,而对不太严重的ghd (gh 5–10μg/l)、ts和sga,第1年δhsds ≥ 0.3为适当反应。本文受试者对gh的反应可能符合这个标准,因为所有诊断类别组第1年的δhsds为0.4~0.7。但是当以年龄分层时,某些诊断类别(mphd, ts, sga, ns)中所有年龄较大(男≥11岁,女≥10岁)的儿童则不同,因而强调了在较小年龄开始治疗的重要性。但应注意到,我们分析中的受试者年龄范围在0.5~18岁,而rank分析模型中的年龄范围在1~12岁。

    根据3007名特发性ghd、1378名ts、65名ns病人的注册研究,青春期前持续时间、gh治疗与达到的近成年身高显著相关。其它的注册研究也说明,青春期前开始gh治疗hsds得到了更大的改善。根据342名ghd病人的荷兰国家生长激素治疗注册研究结果,青春期前开始gh治疗的病人δhsds为0.71,而青春期后开始治疗的病人为0.58。2852名特发性ghd病人的法国注册研究也表明,青春期前开始gh治疗病人的成年身高增长更多。有一项研究结果与青春期前gh治疗较青春期病人有更大效果的一般趋势不同,这项研包括了83名2~7岁治疗的ghd病人,其结果表明对所达到的成年身高无显著性影响。

    总之,通过answer项目注册数据的分析,gh治疗引起特发性/单纯性ghd、mphd、ts、ns和iss病人hsds的增加。性别对治疗2年后的δhsds无一致性影响,但一般来讲,在较小年龄上或在青春期开始之前开始gh治疗导致较大的δhsds。由于较小年龄的青春期前儿童出现较大的生长反应,所以应当继续强调在较小年龄上开始生长激素治疗的重要性。

 


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