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性早熟与身高生长


时间: 2021/1/4 10:11:18 浏览量:7 字号选择: 分享到:

前言

    性早熟主要由促性腺轴过早激活所致,并引起一些身体的和心理学的变化。因生长板对雌性激素的作用异常敏感,所以性早熟的生长学后果通常出现在性成熟征兆之前,可能引起生长板的过早融合,导致成年矮身高。本文综述性早熟的生长和成年身高后果,以及目前性早熟治疗对生长影响的资料,并对这些治疗方法的使用提出建议。

什么是性早熟?

    性早熟定义为男女孩青春期表现过早开始。大部分病例是由于下丘脑gnrh脉冲式分泌使促性腺轴脉冲活动过早激活,引起lh的增长和fsh较低程度的分泌(中枢性性早熟,cpp)。这种机制必须与药物、或性激素以及瘤生成的hgc环境暴露,性腺或肾上腺自发生成性类固醇的其它形式的性早熟相区别。cpp可归因于下丘脑病变,包括瘤、畸形和放射。但是,在大部分病例,磁共振成像未鉴别出cpp病因,因而称其为“特发性”。我们主要讨论性早熟的评价和诊断标准。

    最近,曾经广泛讨论了性早熟的年龄界限。大部分教科书中的定义女孩8岁、男孩9-9.5岁为正常青春期发育的下限。这些年龄界限根据早期的纵断研究,特别是根据1960年伦敦地区的数据(marshall and tanner, 1969, 1970)。但是,美国男女孩青春期发育的前瞻性评价得出了青春期开始年龄正常变异的不同结果,导致美国儿科学会提出了修订的标准。虽然在特定情况下8岁的惯例界限仍然使用(迅速的进行性青春期、与神经性cpp有关的情况下,或是对于治疗的耐受力较差),但提出了确定青春期发育女孩是否为性早熟的年龄界限为7岁。然而,这个问题仍然在争论之中,在1965年和1997年之间,荷兰女孩乳房开始发育(b2)的平均年龄仅降低了3个月。不同研究之间方法学和流行病学(美国肥胖显著增加,而欧洲测较少)的差异可能解释了这种不同。而且,最近的一项报告研究了6~8岁期间进入青春期的美国女孩,发现显著比例的女孩有真性性早熟和与诊断相关的特征。

    在上述所讨论的年龄界限前出现的青春期临床症状与性早熟并不同义,而是鉴别出尚需要进一步评价来确定机制、可能发展成性早熟的、其病因和需要治疗的病人。表现有青春期临床症状儿童的青春期进程可能停止或甚至消退,也可能在后来再次开始(缓慢进行的青春期)。评价青春期是否可能发展的几项标准(表1)有:青春期临床表现的进展、生长特征、骨龄的评价、骨盆超声、激素特征和寻找性早熟病因。但是,诊断cpp的“金标准”仍然是对gnrh的促性腺激素反应(主要是lh)。定义促性腺激素轴激活的阈值随年龄和测定方法而不同。我们使用超灵敏性的萤光免疫测量方法,建立了我们自己的正常值。我们使用了在相同年龄范围内青春期前儿童所观察到的lh峰值上限作为“青春期”的阈值:3岁前为10iu/l,3岁后5iu/l。因为青春期的反应主要以lh为主要特征,某些研究者使用lh和fsh的相对值。在大部分病例,其它标准(超声检查的子宫大小,生长学)与gnrh试验一致。在某些病例,可能必须在几个月后重复评价。

    进行性cpp的诊断要通过脑部mri寻找神经性病因,以及评价过早青春期发育的心理学和生长学后果。cpp可能是由于各种下丘脑病变,主要有下丘脑错构瘤、视神经胶质瘤、脑水肿、蛛网膜囊肿和下丘脑辐射。在~20%的女孩和65%的男孩病例存在这些神经学病因。其它的病例称为特发性的。

    有明显性早熟症状,但有被抑制的基础lh值和刺激的lh值的病人可能是非促性腺激素依赖性性早熟。这些病例可能是因为外源性(经皮肤)性类固醇暴露,或是因生成hcg的瘤、性腺自发生成性激素,或是肾上腺生成性激素所致。但应当注意两种慢性疾病:mccune–albright(奥尔布赖特综合征)综合症和限于男性性早熟。

    mccune–albright归因于gnas1体细胞突变,这种基因编码刺激g蛋白的α亚单位,其突变引起组织细胞的激活,由于这种疾病的镶嵌性质,其形式和严重程度可变。通常的病灶-骨、卵巢和皮肤-引起典型的骨纤维发育不良、性早熟和café-au-lait色素斑三大主征。性早熟是由于自主性卵泡激活,卵巢分泌大量雌二醇所引起。囊肿萎缩与雌二醇水平下降和月经的出现有关。mccune–albright综合症可变的性类固醇分泌方式使得对生长学后果的评价特别困难。此外,当纤维性发育不良严重时,可出现骨变形而致矮身高。


    限于男性性早熟(male-limited precocious puberty)是由于间质细胞非促性腺激素依赖性的分泌睾酮所引起。事实上,在所有病例鉴别出了编码lh受体基因的活化突变,自主激活间质细胞。在女性,这种疾病没有可察觉的后果,在男孩引起进行性青春期发育,大约在3~4岁左右开始。但是,这种疾病有不同的类型,不同突变有不同的开始时间,疾病的严重程度也不同。

青春期的正常生长

    在生长板融合之前的青春期身高生长占成年身高的~15-20%。青春期前,生长速度并不固定,而是随年龄而下降。这种现象解释了为什么青春期延迟时生长速度降低可能是生理性的,以及为什么青春期很早出现时,青春期前生长速度可能相当快而不出现拐点的问题。例如,青春期前4岁女孩生长速度每年5.1-9.3cm,在8岁时每年3.9-7.3cm。在青春期前的速度下降之后,生长速度增加,在之后的平均22个月达到高峰,然后逐渐下降。青春期突增的幅度(由拐点至成年身高)不是固定值,与青春期开始年龄负向变化。与生长突增幅度类似,生长速度高峰随青春期开始年龄增长而下降。因此出现一种补偿性机制,青春期出现的早,青春期前的生长减少,青春期中的生长较多,而青春期晚发育者青春期开始时身高较高,青春期中生长较少。这种补偿是否完全,较早进入青春期者是否在生长结束时矮于成熟较晚者,仍然是一个争论的问题。在平均年龄11,13,15岁进入青春期的西班牙男孩达到了类似的平均成年身高。相反,一项大样本美国女孩的研究说明,初潮年龄晚(>12.9岁)的成年身高高于初潮早的女孩(<11.7岁),白人和黑人女孩差值的中位数分别为2.6cm和1.7cm。有趣的是,在儿童期和青春期,与晚熟者相比,早熟者较高、有较大的身体质量指数(bmi)和较厚的皮褶。这就指出了脂肪组织和青春期发育之间的密切关系。迄今为止,尚未发现影响青春期生长突增的其它变量,但是生长板的特征是可能的影响变量。

    要考虑的另外一个重要问题是生长突增与临床青春期发育的一致性。大部分研究者使用临床青春期发育(分期)作为青春期生长的界标,阻碍了这种分析。但是使用生长学参数来识别突增,可评价与临床tanner等级(分期)的一致性。在女孩乳房发育前和第一年中出现生长加速;男孩的生长加速出现较晚,一般在青春期发育的第二年。但是,中位数上下的个体变异是相当宽大的。40%的女孩在b2等级出现生长速度高峰,30%的女孩出现在b3,20%的女孩出现在b4,10%的女孩出现在b1(乳房发育前)。同样,60%的男孩生长速度高峰出现在g3,28%的出现在g4,8%的出现在g2,4%的出现在g5。虽然这是在正常儿童的观察而非性早熟,但说明了在解释性早熟儿童的生长数据时必须要谨慎,因为女孩可能在临床乳房发育前生长加速,男孩可能在青春期发育的晚期等级时加速。这些变异的基本机制还不了解,但当前雌性激素和睾酮对生长板发挥各自作用的观点解释了男女孩不同的青春期生长速度。对雄性激素或雌性激素抵抗或芳香化酶缺乏病人的观察表明,雌二醇是男女两性别骨代谢和生长板成熟的活性激素,青春期生长速度的两态性可能是由于男孩需要睾酮芳香化使雌二醇水平达到一定的阈值而出现较晚所致。其它的非内分泌因素无疑也影响青春期生长板成熟的动力学。虽然在正常生理学中的作用尚不了解,但两个病理学例子说明它们的重要性。生长板表达的fgfr3 (fibroblast growth factor receptor 3),一种成纤维细胞生长因子受体,涉及几种导致矮身高的构成性骨疾病,包括软骨发育不全和软骨发育不良。在这些疾病中,受体激活突变引起骨骺过早融合而致矮身高。相反,在小鼠模型中,寻靶阻断受体导致高身高,说明了fgfr3对生长板生理的调节作用。假性甲状旁腺功能减退症是另外一种病理学例子,在不存在性类固醇征兆的情况下就出现了生长板的过早闭合。在这种疾病,编码调节gs蛋白的α亚单位基因-gnas1功能损失突变,导致甲状旁腺激素和其它激素的抵抗。此外,成纤维细胞前体的异常骨生成引起皮下钙化,加速生长板的融合。由于未知的原因,这种机制主要出现在掌骨,导致众所周知的掌骨缩短,但也在其它部位出现,使这些病人没有青春期生长突增。类似而更细微的生长板功能变异可能影响青春期生长突增。

    青春期生长的另一个重要组分与体脂量有关。生长和青春期加速与普遍肥胖有关为大家所熟知,青春期组分的某些变异可能与人群体脂递增相关。在一项正常儿童的纵断研究中分析了儿童期肥胖对青春期生长的影响,以8岁至成年之间身高sds的变化度量青春期生长突增,结果发现身高sds变化与2~8岁之间的bmi发展相关。这个结果说明,bmi每增加1( 1kg),男女孩青春期生长突增分别平均较少0.9cm和0.5cm。上述讨论的早成熟女孩比晚熟女孩成年身高降低可能有类似的机制,由肾上腺或性腺源的雄性激素在脂肪组织的芳香化所致。

性早熟的生长学结果

    生长是家庭和医生处理性早熟时最担心的问题。如上所述,尽管在大部分生理情况下青春期前和青春期生长之间存在补偿机制,但常常误认为青春期较早将导致身高的下降。性早熟引起这种调节机制的失效,青春期的较早出现缩短了青春期前的生长期,生长高峰的增加不能补偿。

生长学的性早熟诊断

    在性早熟诊断时,身高和身高速度增加、骨龄提前。表2为最近研究中治疗的性早熟女孩的初始生长学特征。平均生长速度范围8~10cm/yr,依据生活年龄约在 2~ 4 sd,平均身高增加 1.5至 2.5 sd之间。骨龄提前于生活年龄平均~3岁,预测的成年身高降低(与靶身高比较–5~–11cm)。这种模式的生长不仅是由于雌性激素的直接作用,而且也与依赖于性类固醇激素的生长激素和胰岛素样生长因子的增长有关。


未治疗的性早熟所达到的成年身高

    性早熟引起身高损失的真实估价难以确定。历史未治疗病人样本(表3)的女孩平均身高152cm、男孩156cm,男女身高分别损失20cm和10cm。但是,这些数据来自1950s至1960s期间有限的病人样本。他们并未考虑到身高增加的长期趋势,而且就像所有的历史病人样本一样,报告的案例比当今治疗的一般病人更严重。在大部分历史样本中,性早熟开始年龄与成年身高负相关,证实大部分严重的和较早开始的病例较差的身高预后。非进行性性早熟非经治疗,就有好的自发身高预后(表5)。这样的个体可能符合上述讨论的调节机制的极端形式。


性早熟的生长预后

    性早熟病情检查的重要方面是非治疗情况下的预测成年身高,常用的方法是使用身高和骨龄的预测公式。预测成年身高的方法有多种,但都不充分可靠。最流行的方法是g-p方法,根据骨龄与生活年龄的关系,估价目前身高的百分数,预测成年身高。在未治疗的性早熟女孩,预测身高的精确度不令人满意:分别有过高估价成年身高4.2cm、3.7cm和5.9cm的系统误差。此外,预测的和实际测量的身高之差的标准差为4.5cm,其范围在 4~-13cm。在一文献中,提出了使用修改的b-p方法,使用发育一般的而不是发育提前的成年身高百分数表,来修正过高估价身高的系统误差。这种方法可能修正了系统误差,但不可能增加精确性。在男孩的数据很少,但b-p更过高的估价了男孩的成年身高。

gnrh激动剂对性早熟的治疗:对身高生长的影响

    使用gnrh激动剂治疗性早熟已有20多年的历史了。使用最广泛的gnrh激动剂是曲普瑞林和亮丙瑞林。二者的储库型(或是缓释剂型)制剂已经在性早熟儿童的治疗中得到了研究,在lh的骤然分泌后,lh和性激素在15天之内下降到被抑制的数值。在gnrh激动剂治疗的儿童,重要的是适当评价促性腺激素抑制的有效性。在男孩,放射免疫法测量的睾酮<0.3ng/ml,认为是受到了抑制。在女孩,由于雌二醇分泌的高度可变性,gnrh刺激的lh分泌是最可靠的指标,一般认为数值低于青春期前儿童正常范围中


 


    间值是有效抑制的指标,根据我们的标准值和以前的经验,使用峰值<3iu/l作为阈值。但是,尚无抑制程度对身高后果影响的评价数据,这些资料将有助于确定最佳抑制水平。

对身高生长的短期作用

    在治疗的第一或第二年中,生长速度逐渐下降,达到一定生活年龄下的正常速度。在58名女孩样本的研究中,我们分析了达到成年身高之前的生长速度,发现治疗第一年中由治疗前的平均8.4±2.2cm/yr下降到5.9±1.1cm/yr;第二年中下降到5.3±1.3cm/yr;第二年后下降到4±1.2cm/yr。表5中的其它研究也报告了类似的结果。同时,骨龄下降:在整个治疗过程测量中,平均为0.5±0.2骨龄年/yr。其它研究结果也相似。有趣的是,骨成熟度的下降是渐进的,在治疗的第二个半年之前并未下降。尽管生长速度下降,但骨龄逐渐的正常使预测的成年身高增加。但是,在与病人实际达到的成年身高相比较时,在治疗过程中得到的预测身高值常常被高估。

gnrh激动剂治疗性早熟后的成年身高

    由于几方面的原因,估价gnrh激动剂对cpp成年身高的影响是一个挑战。首先,治疗的cpp病人在开始年龄、青春期发育的进展,以及影响身高生长的因素均不同。特别是,某些研究根据对gnrh的阳性lh反应,仅包括了明显进行性性早熟病人,而其它研究仅根据临床症状选择的是病人混合体。第二,使用了间接的方法评价身高的增长:与b-p发预测的身高相比较倾向于高估未治疗的cpp病人的成年身高,其精确性不能令人满意。第三,大部分为病例描述,没有组成有效的意向治疗(intention-to-treat)分析。与其它情况类似,中断治疗较早的病人以及未追踪到成年身高病人可能比那些顺从治疗方案的病人治疗效果差,因此,发表的数据可能高估了gnrh激动剂治疗效果。最后,常常使用根据生长速度(一般<1cm/yr)和骨龄(一般>14或15岁)时的身高代替成年身高。这样的限制并不排除继续生长1-2cm,但大都都没有考虑到这一点。

女孩的结果

    在已经发表的几项病人例数有限的研究中,gnrh激动剂治疗cpp后的女孩达到了近成年身高(表5和图1)。青春期生长发育开始的平均年龄相当可变,范围在2.9~6.5岁,反映了只对女孩青春期开始年龄在8岁以下考虑治疗的趋势,目前的这个年龄范围是一个界限,特别是在美国。开始治疗的平均年龄也类似,因在青春期征兆开始与治疗之间有一个延迟(平均1-2.2年),其范围在3.9~8.7岁。这种延迟可能是由于转诊推迟或是报告的年龄较大病例样本中的治疗有效性问题。就像在leger et al.研究那样,这也可能反映了临床青春期征兆与明显进展标志之间的延迟。但是在大部分研究样本中平均在7岁左右开始治疗。开始治疗年龄的不同导致了不同的治疗持续时间,平均范围在2.1~7.5年,大部分在3~5年。


    如上述所讨论的那样,最简单和最普遍的结束点是成年身高(或近成年身高)与治疗前的预测成年身高的比较。表5中的这个差值平均数为正值,范围在2.9~9.8cm。治疗持续时间越长的研究倾向于有更高的身高增长。对于年龄较大的研究曾经报告了无身高增长的阴性结果。但是,这些研究使用了鼻内或皮下注射gnrh激动剂,有效性较差,比目前储库型制剂有更大的顺从性问题。

    评价结果的另一个方面是比较成年身高和靶身高。平均成年身高的范围由低于靶身高7cm至高于靶身高1cm,也同样可变(图1)。但可以预期,如果不治疗,成年身高会完全低于靶身高。通常,将这种类型的数据作为gnrh激动剂未充分恢复cpp女孩身高遗传潜力的指标。然而,轻率使用靶身高可能导致误解:预期随机儿童样本以接近靶身高的平均身高结束生长,但在这个意义上cpp病人存在偏差,所评价的是更可能有最低遗传潜力的女孩。因此,在分析结果时发现这样的偏斜分布并不奇怪。

    我们在一项多中心研究中曾分析了58名女孩的成年身高后果。成年身高比治疗前预测的成年身高平均高4.8±5.8cm,47%的病人成年身高增长≥5cm,这个数值为一种有临床意义的人为阈值。另外一种估价成年身高增长的方法是将治疗病人与历史对照组比较。在以青春期开始年龄匹配病人组和对照组后比较(图2):差值为8.9±8.7cm (p < 0.0001, wilcoxon检验)。64%的治疗女孩成年身高比年龄匹配的对照组高≥5cm。总之,如果我们考虑可能高估未治疗病人的身高预后,类似我们病人组的真实平均身高增长的范围可能在8-10cm,≥50%的病人增长≥5cm。


    与cpp女孩治疗结果相关的因素:除了平均效果外,几项研究也分析了影响结果的因素。虽然这些分析可能有助于临床医生的决策过程,但将这些结果应用于个体时必须谨慎。曾经使用两项标准:成年身高本身(cm,或sds)和成年身高增长(与b-p法预测成年身高的比较)。虽然后一种选择(影响身高增长的因素)可能得出治疗效果更直接的评价,但它的使用可能导致误解。特别是,在模型分析其变化中不应当使用骨龄,因为预测身高根据骨龄。几名作者没有认识到这种偏差而得出错误的结果—提前的骨龄与更好的结果有关。

    其它的研究分析了影响成年身高本身的因素,结果汇总于表6。在这些鉴别出的因素中,不管青春期发育如何靶身高都反映了遗传对身高的影响。在与开始治疗相关的因素中,骨龄提前和延迟是负因素,说明尽管进行了治疗,但恶化的初始表现仍然是显著的预测因素。这就强调了迅速识别、评价和治疗真性性早熟病人的重要性。说明治疗结束时状况的变量显示,完全像预期的那样,提前的骨龄、低生长速度、和低的预测成年身高是负向预测因素。虽然根据历史样本可以预期,诊断时年龄越小的儿童可能更严重,但这些研究都没有检测开始治疗年龄的影响。这是一个很好的说明gnrh治疗有效性的指标,特别是在很早就开始cpp的儿童。在我们的研究中,我们通过多变量分析将这些因素放入一个层次中,有三个因素解释了成年身高方差的66%:治疗前的骨龄提前,治疗结束时的身高和停止治疗后的身高增长。这个分析使我们注意了治疗结束后身高的生长的重要性,并因此注意中断治疗的最佳时间点。


    何时停止对cpp女孩的gnrh激动剂治疗?虽然许多研究的重点在开始gnrh激动剂治疗的标准上面,但对于中断治疗的最佳时间点的确定未给以充分的注意。在发表的病人样本中(表5),中断治疗的平均年龄非常的不同,范围在10.1~11.3岁;但离差宽大,范围在8.5~13.8岁,这就提出了停止gnrh激动剂的最佳时间问题。作出决定受到许多因素的影响,身高的考虑仅是其中之一。所有检验这个因素的研究证明,治疗结束时的骨龄与治疗后的身高负相关。我们在多变量分析中发现,年龄本身也影响治疗后的身高增长。这是一个未预料到的问题,因为从生理学上讲,青春期生长速度高峰随年龄而下降。使用多变量分析我们估价出,一名11岁的女孩,年生长速度4cm、骨龄增加0.5岁/年,如果治疗1年停止成年身高可能损失2.6cm。klein et al.发现的结果相反,中断治疗年龄与成年身高正相关(r = 0.25, p = 0.03),他们的研究提示延长治疗时间可能增加成年身高。图3也说明了这种不一致的结果,图中比较了nih(美国国家卫生研究所的研究)与我们的研究中成年身高与治疗持续时间的相关。这些差异的原因可能是使用了不同的病人人群。进行正规的对照试验可能有助于澄清这一问题(即,将早、晚中断治疗年龄之间的女孩随机化)。但是,这样的实验很难被病人所接受。

    骨龄已被推荐为决定何时停止治疗的方法。但在以前骨龄提前并长期以gnrh治疗的11岁左右女孩,骨龄通常在12岁以下,变异很小,因此对决策帮助不大。

    总之,我们认为在接近青春期生理年龄中位数时停止治疗是合适的。在这个年龄上通常可见生长速度的明显减小,随时间的进展生长对性激素的依赖程度逐渐增加。在青春期正常年龄之后继续治疗更类似于正常青春期的药物学处理而不是性早熟的治疗。

    在6~8岁女孩的gnrh激动剂治疗: 如表5所示,治疗性早熟的大部分女孩在6~8岁青春期开始,相对接近于最近所讨论的性早熟定义的界限。因此,讨论gnrh激动剂治疗对这样女孩身高的有益作用是重要的。


    在我们的研究中,对42名6~8岁青春期开始的病人分析表明,与预测的成年身高相比成年身高显著增加4.5±5.3cm,青春期开始年龄或是开始治疗年龄与成年身高增长或成年身高之间无统计学关系。同样,在以青春期开始年龄调整的历史对照组相比时,年龄小(<6岁)和年龄大(>6岁)之间无差异(图2)。相比之下,一项随机研究比较了7.5岁和8.5岁之间青春期开始女孩的身高后果,观察到无差异。但是在这项研究中,根据了临床标准确定青春期,而不是gnrh刺激试验。这可能解释了为什么在这项研究中未治疗女孩达到的成年身高类似于进入研究时的预测成年身高。在另一项研究中,leger et al.追踪了6岁左右有性早熟临床征兆但大部分无促性腺激素轴激活的女孩,仅对一段时间内身高预后恶化的女孩给以了gnrh激动剂治疗:虽然这种治疗相对较晚并仅持续了2年,但对身高的影响是相当显著的( 5cm,表5)。在paul et al.的研究中,5岁前青春期开始的治疗病人与历史对照组病人之间的差值为14.1cm,5岁之后青春期开始的差值为4.2cm。在荷兰的研究中,也分析了开始治疗年龄的影响,8岁以后开始治疗对身高的作用小于6岁以前开始。

    总之,尚缺乏对6~8岁进行性青春期开始女孩的治疗与未治疗结果的随机化比较研究所提供的直接证据。但是这样的实验至今尚未完成,特别是因为对这些女孩给以gnrh的根据是除身高以外的其它理由。现有的证据有力提示了对成年身高的效果,虽然效果大小的确不如较小年龄青春期开始病人那样明显。治疗与否的决定应依赖于对身高的有限效果和gnrh激动剂适应症的心理学问题。

男孩的结果

    大部分研究中的男孩病例很少,不能充分分析与治疗效果相关的变量。最近与荷兰和意大利同事的协作,我们获得了26名男孩的结果。平均开始治疗年龄7.6岁,治疗时间4.7±2.1岁,成年身高173±7cm 或–0.7±1.2 sd,比靶身高低 0.5 sd。所检验的因素与成年身高均无相关,但身高增长与治疗持续时间正相关,与疾病开始或治疗开始年龄负相关。在与未治疗性早熟男孩自然结果(表2,平均身高~155cm)相比较时,结果给人以深刻的印象。其中重要的一点是,b-p法显著高估了未治疗男孩的身高。因此,实际达到的与预测的身高比较肯定低估了治疗效果:在我们最近的研究中,平均身高增长定义为预测的和实际成年身高之间的差值,使用b-p法时该差值为0.3±8.6cm,当仅使用发育一般的预测表时,身高增长的差值达到了6.2±8.7cm,但仍然低于与历史对照组的比较(~15cm)。其它研究也得出了类似的结果。因此,我们有充分的证据说明,gnrh激动剂增加了成年身高,但在缺乏对照试验研究的情况下,其效果大小尚不了解。

生长激素与gnrh激动剂的联合治疗?

    分析gh与gnrh激动剂结合治疗的效果超出了本文的范围。虽然尚未批准对正常年龄进入青春期的儿童使用gh治疗,但gnhr激动剂与gh的联合治疗已在普遍应用。更准确地说,gh已经被建议用于有不良生长预后、仅gnrh激动剂不可能修正的真性性早熟病人。在唯一发表的成年身高的研究中,选择了gnhr激动剂治疗2年后而生长预后不良的病人,除gnrh激动剂外又接受gh治疗。3年的联合治疗后,成年身高比仅接受gnrh激动剂的非随机化对照组高6cm。虽然受到了鼓舞,但这些结果仍然是初步的,因为病人样本量较小,而且未随机化分组。其它的研究也针对了相同的问题,但至今未报告成年身高的数据。就这个问题,我们认为gnrh激动剂与gh联合治疗是研究性的,应当进一步得到伦理批准和病人的知情同意。

    在神经纤维瘤或下丘脑区域畸形(蛛网膜囊肿)背景下,性早熟和器质性gh缺乏联合症状是一种应当进一步讨论的罕见问题。关于这一点,gh缺乏的诊断可能很困难,因为性早熟加速了生长速度。在以gnrh激动剂治疗儿童的生长激素和igf-i水平下降,难以鉴别真正的gh缺乏。

gnrh激动剂在早熟青春期矮身高儿童以及特发性矮身高儿童的应用

    在性早熟所观察到的结果以及中断青春期可能增加成年身高的期望,引起了对性早熟之外的病人使用gnrh激动剂的几种尝试。应当加以区别的有三种情况:早熟青春期儿童,青春期正常但由于特发性矮身高而生长预后不良儿童,以gh治疗的特发性gh缺乏儿童。这三种情况的充分讨论已经超出了本综述的范围,但简要讨论青春期早熟的概念和最近特发性矮身高的研究结果还是重要的。

    早熟青春期(premature puberty)是一种描述青春期开始年龄在正常分布下限的不明疾病。当出现于生长预后低的儿童时,父母和医生通常提出使用gnrh激动剂来改善成年身高的问题。已有两项对照研究检验gnrh对8~10岁青春期开始女孩成年身高的治疗效果。这两项研究的结果令人失望,组间无显著性差异(表4)。虽然对类似病人的其它研究没有随机化,但也得出了同样的结论(表4)。应当指出,这些研究的治疗时间较短(一般为2年),而且在11岁左右停止治疗。在“早熟”进行性青春期的20名男孩(9至10.5岁之间青春期征兆开始),gnrh激动剂治疗的平均成年身高比治疗前预测的身高低1cm。但是b-p方法显著高估了未治疗男孩的成年身高,所以有较小阳性治疗效果的问题悬而未决。

    在特发性矮身高:有几项研究报告了仅用gnrh治疗后的成年身高数据。在我们的研究中,对31名特发性矮身高并青春期开始年龄在12岁左右的女孩,平均治疗1.9年,因为成年身高较治疗前预测身高平均高1±2.3cm (p < 0.02),结果令人失望。更重要的是治疗期间的生长速度显著下降,这些已经很矮的女孩身高损失增加了0.4sd。虽然我们的研究中未评价心理学后果,但许多女孩对治疗的感觉很差。在最近的期待已久的nih(美国全国卫生研究所)研究中,对这一问题进行了安慰剂-对照随机化研究。他们研究的人群是相当的异类的,其中一半的病人诊断为特发性矮身高,另一半为影响生长的各种疾病,其范围由库欣氏综合症到骨疾病,三分之一的青少年也以gh治疗。治疗平均时间3.5年,在女孩15.5岁和男孩17岁停止治疗。在以性别、gh治疗、基线身高sds、靶身高和预测的身高sds调整后的协方差分析表明,使用gnrh激动剂成年身高增加了0.6sds(95% ci,0.2~0.9sds),转换成cm,这种差值为4.2cm(95% ci,1.7~6.7cm)。虽然结果提示男孩的效果更好,但不同性别无差异。在停止治疗后1年测定的骨矿物质密度下降与这种治疗有关。即使可能有人认为结果是矛盾的,但确实是非常一致的。这结果说明,gnrh激动剂有双重作用,降低了生长速度和骨龄的进展,导致成年身高增加的效果。当在短期使用这些治疗时(如表4中的大部分研究),因为两种因素相互平衡净效果为零。但是当治疗持续时间增加时,骨龄未增加情况下的身高缓慢生长最终转变为成年身高的增加,每治疗1年成年身高增加~1cm。这种观察类似于在20岁时未治疗的性腺机能减退病人的成年身高增加。同样,雌性激素受体或芳香化酶缺乏男子在青春期年龄前后身高正常或较低,无生长突增,但在生长板未融合情况下持续生长,导致20岁以上时的高身高。引起生长板成熟的非内分泌因素的鉴别肯定会增加我们对内分泌和非内分泌因素重要性的了解。

    总而言之,迄今积累的资料时可使临床医生对病人及其家庭作出深入解释:短期治疗完全无效,长期治疗有近似临床意义的一定效果(4cm)和严重安全性问题。此外,


必须评价由药物引起的严重青春期延迟的心理学后遗症。因此,除性早熟之外,增加身高的gnrh激动剂治疗还只是研究的范畴。

非促性腺激素依赖性性早熟的身高生长

    在大部分严重mccune–albright综合症病人,过多的雌性激素生成引起生长速度和骨龄成熟的加速。例如,在最近的25名3-10岁女孩的研究中,平均生长速度为1.2sd,骨龄提前2.4±1岁。对mccune–albright综合症使用芳香化酶抑制剂来阻断雌性激素的生成。过去,使用睾内酯(testolactone)得到了满意的治疗效果,虽然常常出现与中枢性青春期开始有关或无关的继发性逃逸。目前正在对更强力的芳香化酶抑制剂-来曲唑和阿那曲唑进行评估,一项多中心的阿那曲唑研究正在进行之中。选择性的雌性激素受体调节剂-它莫西芬也有应用,最近的报告表明,应用1年减少了出血次数(由平均每年3.4次减少到1.2次)、生长速度下降(–1.8±3.0 sd)、骨成熟速度下降(ba/ca: –0.5±1.0) 。在这项研究中的25名病人中,有9名芳香化酶抑制剂失败而以它莫西芬治疗有效。但尚无芳香化酶抑制剂或它莫西芬对mccune–albright整综合症身高长期效果的资料。由于这种疾病的罕见及其不可预料的病程,难以对治疗引起的变化进行可靠估价。

    对于限于男性性早熟有两种治疗观点:酮康唑(ketoconazole)抑制肾上腺和睾丸雄性激素生物合成;抗雄性激素安体舒通(spironolactone,在受体水平上对抗雄性激素的作用)与芳香化酶抑制剂(阻断雄性激素向雌性激素的转换)联合应用。在这两种情况下,可能发生中枢性青春期激活,gnrh激动剂可能继发性联合使用。这两种方法各有优点和不便之处。使用酮康唑的主要问题是严重肝中毒的可能性和治疗的继发性逃逸。联合使用抗雄性激素和芳香化酶抑制剂的耐受性很好,但顺从性可能是一个难题,特别是睾内脂,以及在整个儿童期睾酮水平在成年范围之内。在10名男孩样本的长期结果表明,以安体舒通和睾内脂治疗6年以上,预测的成年身高由治疗前的161±5cm增加到第6年治疗结束时的174±3cm,在文献中搜集的22名未治疗限男性性早熟病人达到的身高为159±8.5cm。但是,在报告时男孩的年龄范围在8.3~11.6岁,所以尚需实际成年身高的数据来得出结论。holland et al.报告以酮康唑治疗的6名病人,治疗前生长速度平均14±3cm、骨龄提前6±2岁。在治疗的前1-2年中,生长速度下降到平均5.4cm,骨龄增长为1.2岁/年,其中有2名病人也必须以gnrh激动剂治疗。尚无这些最初病人成年身高的数据发表。有一项研究曾报告了1名短期治疗治疗(36个月)病人的数据,其成年身高低于靶身高14cm并低于治疗前的预测身高。在我们未发表的研究中,5名病人以酮康唑治疗5~8年,初步的数据表明成年身高范围在165~180cm,高出治疗前预测身高许多。因此,两种方法似乎都有效,病人大样本的追踪研究将有助于在两种方法之间作出选择。


结论

    gnrh激动剂抑制促性腺激素轴,阻断中枢性性早熟儿童的青春期发育,这些治疗的主要目的是解除性早熟发育的心理学后果。虽然出现有骨量和身体组成的问题,但本文未加以综述的耐受性是良好的。对于进行性性早熟,所有发表的证据表明男女病人成年身高增加,但似乎非常可变,部分是由于身高预测方法的不准确性。其它的因素包括开始治疗的延迟和治疗有效性或持续时间变异的可能性。因此,强调对过早出现青春期症状的儿童应迅速诊治。虽然缺乏直接证据,但有理由认为对于身高的治疗效果随青春期开始发育的年龄而不同,开始年龄很早(4或5岁之前)的儿童存在矮身高的高风险,而对于接近正常限度的性早熟儿童的身高治疗效果有限。相比之下,对于正常或早熟青春期的儿童,短期使用gnrh激动剂完全无效果,当延长应用时,其效果一般并存在严重副作用的可能性。gh和gnrh激动剂联合应当以实验研究来看待。

 


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