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对医生建议矮身高开始和停止gh治疗的全国性研究


时间: 2020/12/23 15:29:44 浏览量:13 字号选择: 分享到:

缩写词:
gh = growth hormone 生长激素;iss = idiopathic short stature 特发性矮身高; fda = food and drug administration,食品和药物管理局; pah = predicted adult height,预测的成年身高

 


    医生根据对病人的评价作出开始治疗决定,然后根据病人对治疗的生长反应决定继续、加强或停止治疗而影响总体药物的使用。这种连续的开始和继续过程决定了药物的使用和成本,然而,影响治疗开始的因素仅部分地了解,决定继续治疗的因素尚不了解。

    对未知病因的矮身高(idiopathic short stature,iss)开始gh治疗的决定,为了解随后的有可测生长反应的昂贵药物,决策人(儿科内分泌医生)和患者明确选择(家庭愿望)过程的动态特性提供了机会。虽然美国食品与药物管理局(fda)已经批准了开始gh治疗的指南,但连续的决定指南还不清楚,持续治疗的目的和评价尚存争论。对初级保健医生转诊来的儿童,应用gh几乎完全是儿科内分泌医生的处理。gh的使用在逐渐增加,美国可能有>5000000的iss儿童,相应的市场潜力在每年100亿美元以上。gh是促进生长类药物的一个例子:昂贵的生物学特殊药物,有许多争论的适应症,对于治疗慢性疾病的结束点不清。

    本研究通过系统分析内分泌医生对gh治疗iss疾病的建议,讨论当前文献中的差距,并评价(1)指南的相对影响,病人的选择和医生对开始gh治疗建议的看法;(2) 影响医生做出继续gh治疗、强化gh(增加mg/kg 剂量)治疗或一疗程后停止gh治疗决定的因素,包括治疗反应,家庭愿望,治疗前因素、态度和背景因素的作用。

方法

设计

    根据文献、与5个州的10名儿科内分泌医生的访谈、fda指南和预实验提出系统的实验性问卷。访谈结果和文献提示,对于iss儿童开始gh治疗,内分泌医生考虑的是儿童的身高、生长速度(例如与生长曲线平行或偏移)、根据儿童的身高和骨龄预测的成年身高(pah)、以及家庭的选择。fda中开始gh治疗指南主要根据儿童身高,以及映射生长的考虑。虽然fda没有继续治疗的决定,但文献中传统的建议指出,儿童在6~12个月gh治疗的生长反应是随后决定的依据。比基线生长速度增长≥2或3cm/年提示为6~12个月治疗的适宜生长反应,生长速度的增长≤2或3cm/年提示为不适当,因为治疗儿童的生长速度低于-1sd(10岁儿童的增长<2-2.5cm/年)。医生的访谈和传统建议提出,在治疗生长反应不适当时停止治疗,虽然有一篇文献提出了增加gh剂量的可能性。使用胰岛素样生长因子i水平作为gh剂量的主要指导是有争论的。关于医生决策的文献普遍提出的因素有病人性别、年龄、治疗代价、保险、家庭选择、治疗决定中的医生特点。

    根据鉴别出的有影响的实验变量和控制变量,最后的问卷检验多种不同情况(图1)。通过每名内分泌医生在4种不同实验因素情况下的意见评估开始治疗决定:(1)对医生本人以平衡的24因子析因设计分析(儿童的基线身高,pah,gh成本和家庭选择);(2)在医生之间以2×2因子设计(生长速度和儿童性别)。对所有因素,仔细选择2水平来分类适宜的决策空间。身高低于平均数2.25sd是fda提出的gh治疗iss的适宜阈值,因此以儿童基线身高低于平均数2或3sds分类。同样,pah水平也以低于平均数2或3sds分组。与生长模式平行或“偏离”生长曲线相对应的生长速度为-1和-3sds(也以cm/年表示)。家庭意见以愿意治疗和不确定分类。gh成本为22000美元(当前的)或~60%(9000美元),来反映新竞争者进入市场和/或普通价格。内分泌医生随机指定案例,对每种案例,内分泌医生要在5分尺度表上说明与通常临床应用相一致的开始gh治疗剂量,其范围为“很不可能”至“非常可能”。


  (a儿童10岁,医生治疗矮身高2年。儿童健康无其它医学疾病,医学史一般,有正常的出生体重和身长。各系统检查为阴性。所有实验室检查为正常,包括gh(峰值:15ng/ml),igf-i和igfbp-3水平,全血计数,生化检查以及其它医生所要求的检查。骨龄稍提前至稍延迟,为青春期前状态,体重在3rd至5th百分位数之间,身体检查正常。母亲身高为-2sds、父亲身高为-1sds,诊断为iss儿童。b在gh治疗1年后,儿童生长速度比基线增加了1或3cm/年。现在家庭愿意继续治疗或不确定。儿童仍然良好并处于青春期前,igf-i和igfbp-3水平正常,骨龄提前1岁,gh的价格未变,家庭支持治疗。)


    对每名答卷者询问儿童接受gh治疗1年后(本人或其它医生治疗的)的决定。对每种情况,在其它变量保持不变下,使用不同生长速度(在基线之上 3或 1cm/年,分别代表了效果大和小的生长反应)和家庭选择的2×2全因子设计。对每种情况,询问内分泌医生是否建议继续以不变剂量的gh治疗、增加剂量或是停止治疗。每名内分泌医生评价16种情况(即,4中开始状况以及4种追踪情况)。

    问卷也包括测量医生对矮身高看法,治疗实践的态度,使用完全确立方法的人口统计学变量。并预先测试,以保证清晰、兴趣、现实,符合实际。

样本

    问卷覆盖所有符合条件的儿科内分泌协会(主要的儿科内分泌专业学会)和美国儿科学会内分泌分会的美国成员,来获取最大数量的美国儿科内分泌医生。符合条件的标准为有儿科内分泌学资格的和目前工作的儿科内分泌医生,排除的标准为实习生,工业或政府职务的,退休的,无法联系的以及参与调查的医生。最后的样本为727名有资格的美国儿科内分泌医生。要求在5年内未治疗处理矮身高的医生可不完全回答问卷。

分析

    首先,使用随机化参数回归模型分析内分泌医生开始gh治疗建议的决定因素,因变量为开始gh治疗的可能性,自变量为实证的(儿童身高,pah,生长速度,性别,家庭选择,和gh成本)和测量的(医生对身高的看法,对实践的态度以及医生的人口统计学因素)变量。使用这个模型来解释数据的嵌套结构,根据最大概似法估价内分泌医生之间及本人的作用

    第二,以随机参数对数单位模型(logit model)共同解释数据嵌套结构,分析内分泌医生继续治疗决定的独立决定因素(是否继续不变的gh剂量,加强gh治疗或是停止gh治疗)和两分的依变量(即是或否的决定)。包括内分泌医生本人(基线身高,pah,家庭选择,价格,治疗后生长速度和家庭选择)以及内分泌医生之间(儿童性别和基线生长速度)的不同变量,医生态度,人口统计学特征,以及说明基线时开始gh治疗决定强度的结构变量(与开始治疗建议正交的预测因子,防止偏差)。

结果

    响应率为90%(n=656),提示数据的高度代表性。96%以上的报告反映了实际中作出的处方决定。回答者46.5%为女,实际从业17.6±0.5年,主要(87.1%)在医学院和大学诊所,在大(52.5%)或小(43.5%)都市市区。

医生对矮身高的看法和实践态度

    25%以上的回答者认为,身高低于3rd百分位数的儿童和成年人的情感通常或总是受到损害,50%以上的认为有时受到损害(表1)。28%的认为,即使对于成年身高没有显著增长,gh对iss儿童也有正向效果。回答者压倒性的报告,使用个体病人特定gh试验作为继续治疗决定的基础(88%的同意或完全同意)。但是,少数报告实际在无效果时停止gh治疗(31%的从不或很少,22%的经常或总是)

建议开始gh治疗

    开始gh治疗的决定见图2。在上端(柱状图上部)的是有很矮成年身高的很矮儿童,生长速度很低(所有-3sds),家庭希望治疗,几乎所有医生(93%)为开始gh治疗(“可能“或”很可能“);而在另一端(柱状图底部),对于生长参数损害较小(pah和当前身高-2sds,生长速度-1sds)的儿童,74%的医生不开始gh治疗(“不可能”和“很不可能”),家庭对治疗的态度不确定。

    表2中的回归系数说明了每种因素对于医生开始gh治疗建议的独立贡献,最重要的决定因素是pah,然后是基线身高和生长速度(均p<0.001);增强医生开始gh治疗决定的各种独立因素水平较低,家庭选择的影响几乎与生长速度有同样的强度;如果家庭希望治疗而不是不确定时,医生更可能开始gh治疗。

    此外,认为矮身高影响康乐情绪的医生更可能开始gh治疗(p < .001),因为他们认为治疗风险低(p < .001)。认为个体化gh试验的医生也更可能开始gh治疗,因为他们认为药物公司提供了有关生长的有用信息(p < .001)。对于男孩和gh价格降低时开始gh治疗的可能性较大。医生的人口统计学特征有很小的影响。


   (很矮:低于平均数3sds;矮:低于平均数2sds;速度很低:低于平均数3sds;速度低:低于平均数2sds。对于家庭要gh治疗的情况,红色和深绿色柱说明不可能(“不可能”和“很不可能”)和可能(“可能”和“很可能“)建议的医生的百分数。对于家庭不确定的情况,粉红色和淡绿色柱说明不可能(“不可能”和“很不可能”)和可能(“可能”和“很可能“)建议的医生的百分数)


继续不变剂量治疗,加强gh剂量还是停止治疗的建议

    总体上看,医生选择了继续治疗(47.3%)、加强gh治疗(36.7%)和停止治疗(16%)。在对gh反应较低的情况下(在基线之上 1cm/年),60.3%的医生建议加强治疗,而26%的医生建议停止治疗,gh不变化的在13.8%,参看表2中的数据。

    gh的生长速度反应对增加剂量(系数:2.911,p < .001)和停止治疗(系数:2.403, p < .001)的影响最大,较低的生长速度增强了增加剂量和停止治疗的可能性。较差的结果刺激了治疗的变化,但却是截然不同的两种治疗路径,并强烈受到对治疗生理反应之外的因素的影响。例如,如果家庭愿意继续治疗,医生非常可能加强gh治疗(0.909, p < .001)或较少可能停止治疗(–1.567, p < .001),所有其它因素是相等的。家庭选择继续治疗和对治疗的低生长反应相结合特别有力地增加了gh剂量(相互作用影响: 0.693, p < .001)。而且,无论儿童对治疗的生长反应如何,在基线时强烈建议开始gh治疗的医生,比其它医生更可能增强gh治疗(0.535, p < .001),较少可能停止治疗(–0.619, p < .001)。

    在开始gh治疗时的因素继续显著影响继续治疗的决定,而独立于儿童对治疗的生长反应的影响。例如,如果儿童基线(治疗前)pah仅为中等矮(–2 sds; 系数:–1.210, p < .001),医生更可能建议停止治疗;如果基线pah很矮(–3 sds; 系数: 0.947, p < .001),则医生更可能建议增加gh剂量。治疗前成年身高预测对继续治疗决定的影响大小与对开始治疗决定的影响相似。同样,其它治疗前因素(儿童身高,生长速度,和家庭选择)继续显著的影响继续治疗的决定,与这些变量的变化无关,也与儿童对治疗的反应无关。

    医生的看法和态度也有力地影响了继续治疗的决定。关于对康乐情绪的看法和使用个体化gh试验都各自增加了加强gh治疗的可能性、减小了停止治疗的可能性(p < .001)。报告如果无效将停止gh治疗的医生更可能停止治疗(0.351, p < .001),而生长则较少可能增加剂量(–0.319, p < .001)。认为药物公司提供了有用信息的医生较少可能停止gh治疗(p < .001)。女性医生比男性较少可能建议改变gh治疗(增加剂量或停止治疗,p < .001)。降低gh价格较少了停止治疗的可能性。

    基线因素、开始治疗建议的强度以及背景/态度因素的结合对停止治疗决定的影响(5.49与3.97)和增加gh治疗的影响(5.14与3.82)超过了儿童对gh的实际反应因素。

讨论

    就我们所知,这是第一篇关于检验医生继续gh或其它在用药物治疗建议的研究。基于证据的用药(使用科学研究/指南并结合病人的选择,对治疗的反应),连同答卷者本人的陈述,提示了gh类的病人-特定药物实验结果应作为继续治疗决定的主要基础。但是,结果揭示了对具有相同生理学特征的儿童,是加强、停止还是继续不变治疗建议的分歧,这就说明医生对治疗反应的解释的差异,并/或受到治疗反应之外因素的显著影响。

    在对标准剂量生长反应差的情况下,四分之三的医生继续或增加gh治疗。然而,88%的答卷医生所表明的gh“治疗试验”的目的是确定长期治疗的需要。当然,试验可能是检测gh剂量而不是需要gh本身。但是,生长反应较差都增加了增强和停止治疗的可能性,使得这种解释似是而非,甚至在控制了病人临床特征后,也突出表现出了医生之间的显著差异。

    另一方面,开始gh治疗的建议普遍地与医学会推荐的基于证据的方法(源自指南的)和病人选择相一致。生长参数和家庭选择一起决定了其它因素,临床类型(考虑试验)、觉察的风险和行为影响、以及作用较小的价格。

    开始gh治疗建议与是否继续治疗建议之间典型证据(生理学特征和病人选择)集中性的表面差异无法解释。在增强或停止gh治疗决定中,除对gh生长反应以外的因素有特别强烈的影响,可能反映了fda或专业组的指南缺乏清晰的指导,以及对无充分生长反应的适当处理尚不确定。

    是否增强或停止gh治疗的医生建议受到基线参数因素(例如身高和预测身高)强烈的独立影响,这些参数本身未说明实际治疗是否有效。这一点特别引人注目,因为即使在取得生长反应新证据后和家庭选择不明了时这种影响持续存在。这就提示了,医生可能继续受觉察到的矮身高失能的影响,而不是主要依据儿童对治疗的反应,这与医生的态度对继续治疗决定有显著影响的解释相一致。另外一种可能的解释为,医生可能也存在其它领域已了解到的决定过程开始点偏差的影响,在本文中开始点是基线特征。试验心理学和处理研究证实,初期状况通常提供一种逐渐被修正的“锚” ,这种锚对后来的决定产生过多的影响。在本文情况下,治疗前因素可能就是这种“锚”,过度地影响了随后的调整(即治疗变化),也就是影响了继续的生长速度和家庭意愿所提供的新信息的作用。

    决定路线的构成对于消费者和病人随后的选择过程有重要影响。本文数据提示,这也可能适用于医生的决定,开始gh治疗对继续治疗的决定有很大的影响。在控制了儿童的生长参数后,强烈建议开始治疗的医生更可能在后来增强gh剂量,而较弱的开始治疗建议则更可能导致停止治疗。对于开始治疗强烈建议的医生,相对较差的生长反应可能提示了剂量不充分,而如果开始治疗建议不太肯定的医生,相同的较差生长反应可能被看做为当初治疗犹豫决定的证实。由于最初治疗决定不同,对治疗的相同反应导致了不同的决定结果。

    医生对矮身高的看法和对实践的态度也有力地影响了不同的选择(增强与停止gh治疗)。看法与态度,加之基线因素的持久影响和gh开始治疗建议的强度,比治疗的实际生长反应更多地影响了这些决定。

    总的说来,在决定继续gh治疗时,产生有利于增强而不是停止治疗倾向的其他因素减弱了治疗生长反应证据的使用。

    本研究存在一些局限性,包括有病例情况的使用和可能的回答偏差。但是,案例是根据讨论得出的真实情况,并以医生进行了预备试验,回答者一致认为反应了真实的情况。此外,响应率是高的。因此,我们认为这些结果是普遍化的。虽然结果总是随所选择的变量而变化,但这些研究获得了内分泌医生决定gh治疗的依据,如同广泛预实验所估计,并由回答者的一致性所证实。

    如果可应用到其它疾病,这些结果对于我们了解药物处理有深刻的意义,特别是对慢性疾病治疗结束点不清的药物,例如许多新出现的生物制剂。即使当指南和病人选择适当地作为开始药物治疗的主要决定因素时,基于证据的保健护理也可能打断治疗进程。开始治疗决定和治疗前因素的持续影响可能贡献于药物使用和成本的增加,而且难以改变。医生和家庭的态度也显著影响继续治疗的决定,但也受到许多因素的修正,潜在驱动药物使用的增多与减少。

    这些研究结果对于政策和实践有重要意义。起码,这些结果强调了需要加强gh和其它类似药物停止治疗标准的指导。增强治疗的高概率要求对更高剂量的仔细评估。不仅需要在多种治疗方案之间,而且也要在治疗周期之间进行比较-效力分析。否则,我们最优化治疗和处理药物成本激增的机会就不多了。

 


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