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特纳综合症的青春期诱发——雌性激素治疗对第二性征、子宫大小和血清激素水平的影响


时间: 2020/12/14 10:17:32 浏览量:6 字号选择: 分享到:

前言

    除矮身高之外,性腺发育不全是特纳综合症(turner syndrome, ts)的一个主要特征。性腺发育不全将导致雌性激素缺乏,而雌性激素对于女性青春期变化,例如第二性征的发育、生育力确立和青春期生长突增,有重要的作用。

    5%~10%的ts女孩能够自然开始青春期发育,镶嵌型ts女孩的发生率高于45,x核型(40%比8%)。但是,少数女孩能够维持卵巢功能,自然怀孕的很少(约2-5%)。在大部分ts女孩,必须使用外源性雌性激素诱发青春期发育。

    未治疗的女孩和青年女性的子宫直径小,为青春期前状态。虽然能某些研究报告,在青春期初期到中期以雌性激素治疗引起正常的子宫发育,但也有研究报告雌性激素治疗后子宫发育不理想。但是这些研究的年龄范围、雌性激素治疗方案与方式不同,因此其结果难以比较。大部分研究未使用标准化的诱发青春期治疗方案。

    关于ts的讨论通常集中在雌性激素治疗对成年身高的影响方面,以及应当在gh治疗中还是在停止后开始雌性激素治疗的问题。某些研究(包括我们的研究)证明,在适宜的gh治疗中不必延迟青春期的诱发,使用低剂量的雌性激素对于身高生长速度和成年身高无消极作用

    关于在适当年龄开始低剂量雌性激素治疗ts女孩的乳房发育了解甚少。因此本研究报告在适当年龄上口服低剂量17β-雌二醇(17β-e2)诱发青春期后的乳房发育和子宫的大小。我们也讨论了测量血清e2、雌酮(e1)、促性腺激素和shbg水平是否有益于青春期发育的评价。

病人与方法

研究设计

    本研究在参加前瞻性gh治疗试验和横断追踪研究中的ts病人中进行。

    gh试验研究:如van pareren et al.报告,68名以前未治疗的ts女孩参加1989年11月在荷兰开始的一项非盲随机化的多中心gh剂量-反应研究。在这项前瞻研究中,根据身体特征、部分或完全缺乏第二条染色体、有无细胞系镶嵌型诊断ts。如果生活年龄在2-11岁,身高低于正常荷兰参考标准50th百分位数以下者参加本研究。治疗前ts女孩的身高sds与正常荷兰参考标准相比为–2.8 (0.9),与特纳综合症参考标准相比为0.2(1.0)。在gh治疗中,每3个月测量身高、体重,根据tanner方法评价青春期发身等级。当达到最终身高时停止gh治疗,身高速度低于1cm/6个月确定为达到最终身高。身高、体重分别以荷兰正常参考标准和欧洲未治疗ts女孩参考标准的sds表示。

    为诱发青春期,在至少经过4年gh治疗女孩12岁时每天口服微粉化的17β-e2。在最初的2年中,剂量为5ug/kg/d(相当于0.05ug乙炔雌二醇/kg/d);第3年剂量提高到7.5ug/kg/d,此后为10ug/kg/d(含有0.1mg的微粉化17β-e2片剂)。在2年雌性激素治疗后,在每月前14天增加5mg/d的孕酮。如果自然青春期发育而进入tanner乳房等级b2,则雌性激素治疗推迟1年,如果1年后tanner乳房等级仍然在b2,则根据上述方案进行雌性激素治疗,如果tanner乳房等级≥b3,则不给以雌性激素治疗。

    gh试验后:作为gh试验的一部分,在gh治疗结束后6个月,要有1次以上的随访。此后,由女孩的儿科内分泌医生进行身体检查,在gh治疗结束后平均追踪了4.8(2.0)年。其它的测试包括青春期发身等级评价和内生殖器官的骨盆超声。

    在gh治疗结束时,雌性激素治疗剂量增加到1mg/d的成年水平,再增加到2mg/d。定期的孕酮增加到10mg/d。

    在治疗结束时,对已经自然发身并在gh治疗期间未应用雌性激素的女孩再次评价发身发育。如果乳房发育不充分,开始雌性激素替代治疗。

所研究的受试者

    如上所述,在gh试验中开始的有68名ts女孩。在雌性激素开始前4名女孩丢失,64名女孩中的56名为45,x核型,8名为变异体核型。

    有6名女孩自发进入青春期,4名45,x核型和2名变异体核型;这6名女孩未进行乳房发育和血清激素水平评价。在开始雌性激素治疗后3和6个月有2名女孩提出,因此也未进行发身发育和血清激素水平的测定。因此分析剩下的56名女孩(图1),其中50名为45,x核型和6名变异体核型。

    39名女孩参加了gh治疗结束后平均4.8(2.0)年追踪研究。25名因心理问题、实际问题和缺乏兴趣而无动机(n=18)的病人未参加追踪研究。1名因迁居丢失,6名因智力延迟或孤独症而未参加。在参加者中,6名自发开始发身,33名根据方案诱发青春期(图1)。在自然开始发身的6名女孩中,有5名在gh治疗停止时开始雌性激素治疗。39名女孩中,31名有45,x核型,8名有变异体核型。

    gh试验方案和追踪研究方案均得到伦理委员会批准,由女孩和/或父母得到知情同意书。


测量

    第二性征:在gh试验期间,使用tanner标准每3个月测定发身等级。在gh试验后,由医院信息系统搜集数据,直到平均年龄16.7(1.2)岁,范围14.5-19.8岁。乳房发育与健康荷兰女孩进行比较。

    血清激素水平:在开始雌性激素治疗时、开始后3-6个月以及每次增加雌性激素剂量后,测量血清e2、e1、lh、fsh和shbg。在医院检查的早晨给以雌性激素处理。在雌性激素处理后4-6小时采集血样,以测量预期的最高血清e2浓度。使用放射免疫药盒和实验室诊断系统测量e2和e1的浓度。在e2测量中,所有其它类固醇的交叉反应(包括雌性激素硫酸盐和葡萄糖甘酸)低于0.3%,除e1(10%)、雌三醇(0.32%)、e1葡萄糖甘酸(1.8%)和e1硫酸盐(0.58)外。同样,在e1测定中超过0.3%交叉反应的为e2(1.25%)、16α-羟基-e1(0.46%)。测定内和测定间的变异系数分别为,e2低于10.2%和8.8%,e1低于9.4%和11.1%。lh、fsh、shbg使用荧光免疫法测定,测定内和测定间变异系数分别为,lh低于3.5%和7.1%,fsh低于3.0%和5.8%,shbg低于4.8%和6.0%。测定的灵敏度为促性腺激素0.1 iu/l,shbg 0.2 nmol/l。

    血清e2水平与sehested et al .报告的未服避孕药的青春期正常女性人群(n=403)的正常值比较。根据乳房发育等级、年龄中位数和范围报告血清e2、lh、fsh。

    骨盆超声:骨盆超声是gh结束治疗结束后4.8(2.0)年追踪研究的一部分,此时女孩年龄为19.9(2.2)岁。在超声检查时雌性激素治疗平均持续时间为7.1(2.2)年。使用常规膀胱充盈方法经腹部进行超声检查,测量子宫大小,计算体积。底-颈(fc)比例计算为:底前后(ap)径/颈前后(ap)径。子宫的形状报告为幼稚形(颈大于底)、圆柱形(颈与底大约相等的童年期)、成熟成年形(底大于颈)。使用扁长椭圆体公式计算子宫体积:最大深度×最大宽度×最大长度×0.523。超声测定包括了自然进入青春期的女孩。

统计方法

     除特定说明外,结果以平均数(sd)表示。使用重复测定模型比较口服不同雌性激素剂量时的血清激素水平。因为在停止gh治疗后口服雌性激素的剂量更快地增加到成年水平,因此不是所有女孩都有7.5ug/kg/d (n = 38)和10ug/kg/d(n=21)的剂量。1和2mg/d的成年e2剂量合起来分析。因为未完全搜集到口服成年e2剂量病人的血清,所以各亚组分开进行重复性测量分析,以现有最后测量(5,7.5或10ug/kg/d)数据与基线测量比较。给出几何均数和95%置信区间(cis)。使用spearman相关系数估价乳房等级与血清e2水平之间的关系、乳房等级b2-b4持续时间与雌性激素开始治疗年龄之间的相关、以及血清e2水平与血清lh、fsh、shbg和e1之间的相关。使用t检验分析45,x核型与变异体核型之间、以及自发开始发身和非自发发身妇女的子宫长度、形态和体积差异。统计学显著性为p <0.05。

结果

研究的受试者

    在无自发开始发身的56名女孩中,开始诱发青春期的平均年龄为12.7(0.7)岁,年龄范围11.8-15.0岁。开始雌性激素治疗前gh治疗持续时间平均为6.2(1.9)年,开始雌性激素治疗后的gh治疗时间平均为2.6(0.9)年。6名女孩自发进入青春期,其中一名有规律的月经周期,其余5名在停止gh治疗后开始雌性激素治疗,平均年龄15.1(1.1)岁。

第二性征

    表1为达到不同乳房和阴毛发育等级的年龄(50th百分位数,p10-p90)。图2和图3分别为我们治疗的ts人群和正常荷兰人群乳房和阴毛发育参考曲线,图中的虚线为原始数据,由图中可以读出p50的生活年龄。这些图也表明了tanner等级之间的间隔。

    不同的乳房发育等级逐渐进展,虽然延迟2年,但达到b5时与荷兰正常女性发育相似(图2,表1)。在19岁时,50%的ts女性达到了与90%的正常荷兰女性相似的b5等级。56名女孩中,有6名的乳房发育(b2)未进一步自发进展,根据方案在1年后开始雌性激素治疗。

    ts女孩的阴毛发育与正常荷兰女性相似(图3,表1)。但是,ts女孩在15.13岁达到p5等级,荷兰正常女孩在13.76岁达到p5等级,所有ts女孩都无p6等级。17名ts女孩在开始去氢孕酮5mg/d后1.5(1.2)年出现初潮,30名ts女孩在开始去氢孕酮10 mg/d后0.5(0.6)年开始初潮。


血清激素水平

    图4为口服不同剂量17β-e2时的e2, e1, lh, fsh和shbg浓度平均数和95%置信区间。开始雌性激素治疗[平均12.7(0.7)岁]时平均血清e2浓度24.7pmol/l(95% ci 22–28),与青春期前女孩(平均年龄9.1岁)22 pmol/l (95% ci < 18–52)的血清e2相似。在5ug/kg/d的17β-e2下,以预期浓度达到峰值时测量的血清e2浓度显著增加到202 (95% ci 176–231) pmol/l,与正常的青春期后期(乳房等级4或5)或成年血清e2浓度相似(b4: 162 pmol/l, 95% ci < 18–1094 pmol/l, b5: 182 pmol/l, 95% ci 27–1108 pmol/l;成年人: 289 pmol/l, 95% ci 74–1075 pmol/l)。在口服成年人1或2mg/d剂量时的血清e2水平(平均703 pmol/l, 95% ci 552–895 pmol/l)显著高于前述剂量时的血清e2浓度。随17β-e2剂量的增加,血清e1浓度显著升高。

    在口服5ug/kg/d剂量的17β-e2时,平均lh浓度低于开始服用17β-e2前(分别为6.4 iu/l, 95% ci 4.7–8.8 iu/l 和10.6 iu/l, 95% ci 9.0–12.4 iu/l)。在口服7.5和10ug/kg/d剂量的17β-e2时的lh水平高于服用5ug/kg/d剂量时。在开始雌性激素治疗后fsh浓度显著下降。在服用5ug/kg/d的最低剂量时血清shbg浓度无变化,在服用7.5和10ug/kg/d剂量时显著下降。但在口服成年人1或2mg/d剂量时的血清shbg水平(平均48 nmol/l, 95%ci 43–55 nmol/l) 显著高于开始前(37 nmol/l, 95%ci 33–42 nmol/l)和服用前述雌性激素剂量时的水平。


骨盆超声

    子宫:表2为子宫直径数据。45,x核型病人的子宫体积显著小于变异体核型病人,而在自发开始青春期发育与无发育病人之间无显著性差异。4名(10.2%)病人的底-颈比例(fcr)为幼稚形(fcr<1),4名病人为圆柱形(fcr≈1),31名病人(79.5%)为成年成熟形态(fcr>1)。变异体核型的病人均无幼稚形子宫,8名病人中有1名为圆柱形子宫。

    卵巢:在39名女孩中,有7名女孩检测出条纹卵巢或无卵巢,在4名女孩(中包括一名自发青春期发育女孩)只可见一个卵巢,而在18名女孩(有两名自发青春期发育女孩)可见两个卵巢。所有检测到的卵巢平均体积为2.5(2.2)ml。自发开始青春期发育女孩卵巢体积并不显著大于无自发青春期发育女孩。月经周期规律女孩的卵巢体积分别为1.3和1.5ml。

相关关系

    开始雌性激素治疗年龄与b2到b4的持续时间负相关(r =–0.30,p < 0.05);血清e2浓度与乳房等级正相关((r = 0.71,p < 0.001);血清e2浓度与血清fsh负相关(r = –0.31, p < 0.001),但与血清lh无相关(r = 0.01, p = 0.87),与血清shbg也无相关(r = 0.04, p = 0.625);血清e2也与血清e1浓度高度相关(r = 0.81, p < 0.001)。


讨论

    在ts女孩,雌性激素治疗的主要目的为,在不牺牲成年身高的情况下诱发青春期发育和尽可能的生理女性化。本研究报告了在ts女孩gh治疗期间平均12.7岁(0.7)开始青春期发育诱发的结果。选择12岁开始诱发青春期发育是因为接近正常范围,比普通人群晚2年(图2)。在缓慢增加雌性激素剂量前,在雌性激素开始缓慢增长前2年以很低剂量的17β-e2诱发。17β-e2是一种自然的雌性激素,受到凝聚因素、血脂和血压的影响较合成雌性激素小,低剂量不影响身高生长速度。

    虽然以前曾报告,ts女孩乳房等级能够有正常进展,但因不同研究的形式、剂量和雌性激素处理方案的不同,研究结果难以比较。chernausek et al.在6个月中每天口服0.3 mg (~0.48 mg 17β-e2)剂量的共轭e2,然后每天的剂量为0.625mg,其剂量大于我们的研究。因为剂量相对较大并增加较快,所以于成年身高无益。rosenfield et al.证明,由12岁开始应用低剂量雌性激素的gh治疗,在保护成年身高的同时提高了身高生长速度。在piippo et al.的研究中,应用透皮吸收雌性激素诱发青春期的开始年龄范围很大(10.7-17.7岁)。我们的研究证明,口服低剂量雌性激素使大部分ts病人乳房正常发育到b5等级,仅比同伴晚2年。因为这种低剂量的雌性激素不影响成年身高,所以可在适当年龄开始这种雌性激素治疗。

    乳房发育到b5与正常人类似。在19岁时,与90%的正常荷兰妇女一样, 50%的ts病人达到b5等级。青春期后期乳房发育停滞可能是由于雌性激素剂量方案的原因,虽然在停止gh治疗后,雌性激素增加到成年人剂量,但可能并不足以使所有的ts病人都达到b5.此外,非最满意的乳房发育可能由于女孩有ts疾病。

    我们的结果也证明,在开始雌性激素治疗时ts女孩的年龄越大,通过青春期的进展越快。这可由雌性激素剂量增加较快来解释,因为在达到成年身高后才增加到成年剂量。这种现象类似于正常女孩的自然状况,青春期开始较早相应也有较长的持续期。

    虽然我们的ts病人达到p5等级晚于正常女孩,并且都未观察到p6等级,但阴毛的发育与正常人相似。在开始雌性激素治疗前大部分女孩已经开始阴毛发育。这说明,虽然缺乏卵巢雄性激素生成,ts女孩的肾上腺功能初升正常发生,这与以前的报告一致。ts女孩和正常女孩之间p5和p6的差异可能是由于ts女孩雄性激素水平低于正常女孩,这种现象在青春期后期更明显。

    在口服最低剂量雌性激素时的血清e峰值与正常青春期后期或成年期血清e2浓度相似。最低的e2剂量(5ug/kg/d)抑制了lh和fsh,但在2倍的剂量(10ug/kg/d)时,也引起了2倍的e2水平,lh和fsh水平增加。这种结果可能是由于年龄的增长或有更高的耐受性而e2负反馈敏感性变化的结果。此外,e2和e1水平的测定是在预期有最高血清浓度时,这就意味着平均血清值是较低的。ts病人开始雌性激素替代后血清shbg未增长和相对较高的促性腺激素水平说明在应用低剂量e2时的总血清e2的作用较小。

    在每天接受2mge2的绝经后妇女,促性腺激素水平显著下降,导致lh和fsh水平相似于或低于我们研究中以成年剂量治疗期间的水平。然而,在gh治疗中低剂量的17β-e2未显著增加shbg水平,在成年剂量后其水平显著增长。这种情况与绝经后妇女相似,在服用2mg的17β-e2时shbg浓度显著增长。

    如同所料,卵巢体积较小。应当注意的是,一名小卵巢的女孩有规律的月经周期,说明到目前为止保持了激素的功能。

    与从未怀孕的相同年龄的正常女学生子宫体积(平均61 ml,范围37–130 ml)相比,我们特纳综合症病人的子宫体积较小(平均24.9ml,范围4.4-57.9ml)。这名作者报告,初潮后数年内子宫体积继续生长,成年初期的子宫体积大于15岁左右的完全成熟时。关于子宫直径的大部分报告提供了15-16岁年龄的正常值数据,我们研究的特纳综合症病人的子宫体积、长度和形态与达到乳房b5等级和/或14-16岁的正常女孩相似。因为在乳房b5后或在15岁以后,子宫体积继续增长,所以子宫的长度和形态也同时发生改变。这可能说明了我们的特纳综合症病人在19.9(2.2)岁时的子宫发育不如相同年龄的女性。然而,目前文献中尚无15-25岁女性子宫长度和形态的正常数据。虽然paterson et al.在类似年龄范围的特纳综合症病人报告了雌性激素治疗中的子宫长度,但子宫形态的成熟程度不如我们研究中的病人。这种差异的解释可能在于开始雌性激素替代治疗的年龄和超声检查之前治疗持续时间的不同,因为在他们的研究中未报告这些指标。此外,雌性激素治疗方式可能也有影响,因为他们的研究使用了乙炔雌二醇,其药物动力学与17β-e2不同。

    曾有报告,参加捐赠卵子试管婴儿计划的ts女性成功怀孕率低。这一结果提示,在胚泡移植前需要较高剂量的持续雌性激素替代,以最佳化子宫内膜反应和改善结果。在我们的ts病人中,我们未测量内膜厚度,因为我们未对月经前超声检查时间进行标准化,而且,如果ts女性达到正常成年子宫直径后,将减少了她们面临捐赠卵子试管婴儿计划的许多怀孕问题。也有研究提出,儿童期雌性激素少量不足或在血清e2增长生理年龄后开始雌性激素替代,将导致子宫发育不全,可能产生不可挽回的影响。但在平均年龄21.4岁的成年ts女性,snajderova et al.报告每天较高剂量的e2与更大的子宫长度相关,子宫长度与子宫形态正相关。这些数据提示,较早开始雌性激素替代和/或较高雌性激素剂量可能引起成年的正常子宫直径。也可能与ts有关的其它因素致使子宫直径持续异常。但因在我们的研究中,在青春期开始生理年龄后2年开始青春期诱发,所以存在子宫发育延迟的可能性。

    结论,我们的研究证明,在适当年龄开始以低剂量17β-e2诱发ts女孩青春期时,乳房发育与正常人相似而达到b5等级,不过延迟2年,在接近20岁时子宫直径低于正常。阴毛的发育通常也达到p5等级,然而p5等级延迟,并均未观察到p6等级,可能是由于ts女孩的雄性激素水平的下降所致。血清激素水平未能提供有关评价青春期进展的额外临床信息。需要进一步的研究来探究,更早开始低剂量雌性激素治疗和/或达到成年身高后更高剂量的雌性激素,并结合雄性激素治疗,是否能够在不危及身高潜力情况下引起正常的青春期发身和子宫发育。


 


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